Оглавление
Цель работы: Дети с расстройством аутистического спектра (РАС) обычно проявляют сопутствующие симптомы, такие как агрессия, гиперактивность и тревога. Во всем мире проводятся разные исследования с использованием каннабидиола при РАС; однако эти исследования все еще продолжаются, и данные о последствиях такого применения очень ограничены. В этом исследовании мы стремились рассказать об опыте родителей, которые под наблюдением назначают пероральные каннабиноиды своим детям с РАС.
Методы: После получения лицензии Министерства здравоохранения Израиля родители детей с РАС были проинструктированы практикующей медсестрой о том, как вводить внутрь капли каннабидиолового масла. Информация о сопутствующих симптомах и безопасности проспективно регистрировалась раз в две недели во время последующих собеседований. Независимая группа специалистов проанализировала эти данные на предмет изменений симптомов РАС и безопасности лекарств.
Результаты: 53 ребенка в среднем возрасте 11 (4-22) лет получали каннабидиол в течение средней продолжительности 66 дней (30-588). Самоповреждения и приступы ярости (n = 34) улучшились у 67,6% и ухудшились у 8,8%. Симптомы гиперактивности (n = 38) улучшились у 68,4%, не изменились у 28,9% и ухудшились у 2,6%. Проблемы со сном (n = 21) улучшились у 71,4% и ухудшились у 4,7%. Тревожность (n = 17) улучшилась у 47,1% и ухудшилась у 23,5%. Побочные эффекты, в основном сонливость и изменение аппетита, были умеренными.
Заключение: Отчеты родителей свидетельствуют о том, что каннабидиол может улучшить симптомы сопутствующей патологии ASD; однако долгосрочные эффекты следует оценивать в крупномасштабных исследованиях.
Введение
Дети с расстройством аутистического спектра (РАС) обычно проявляют сопутствующие симптомы гиперактивности, самоповреждения, агрессивности, беспокойства, тревоги и нарушений сна. Традиционное медицинское лечение включает различные психотропные препараты, такие как атипичные антипсихотики, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), стимуляторы и анксиолитики.
Во всем мире проводится несколько исследований по использованию каннабидиола у детей с РАС для лечения сопутствующих симптомов. Однако опубликованные данные об использовании каннабиноидов в этой популяции ограничены. Недавний обзор предложил каннабидиол в качестве кандидата для лечения ASD. Каннабис содержит множество химически активных соединений, в том числе Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК), каннабидиол (КБР) и терпеноиды (Руссо, 2011). Δ9-ТГК активирует эндоканнабиноидную систему в центральной нервной системе, влияя на аппетит, беспокойство, когнитивные функции и память (Palmieri et al., 2017). В отличие от этого, КБР обладает анксиолитическим, противовоспалительным, противорвотным и антипсихотическим действием (Детинецки и Хирш, 2015). Исследования на мышиных моделях ASD продемонстрировали участие эндоканнабиноидной системы в патогенезе симптомов ASD (Фолди и др., 2013; Вэй и др., 2015).
В этом исследовании мы стремились зафиксировать опыт родителей, которые вводили под наблюдением каннабидиол своим детям с РАС.
Материалы и методы
В исследование были включены дети со всего Израиля с диагнозом ASD на основании DSM IV (Американская психиатрическая ассоциация, 2000) или DSM V (Американская психиатрическая ассоциация, 2013) критерии, в возрасте от трех до 25 лет, которые наблюдались в течение не менее 30 дней после начала лечения каннабидиолом. Независимая группа специалистов, включающая детского невролога, специализирующегося на РАС, клинических фармакологов и фармацевтов, объективно проанализировала данные, зарегистрированные во время наблюдения, для оценки реакции на симптомы и побочные эффекты. Были оценены четыре сопутствующих симптома ASD: (а) симптомы гиперактивности (б) проблемы со сном, (в) самоповреждения и (г) беспокойство.
По каждому сопутствующему симптому оценки показали улучшение, отсутствие изменений или ухудшение симптомов по сравнению с исходным уровнем, согласно отчетам родителей. Общее изменение было определено на основе суммирования всех отчетов родителей.
Дети были набраны из реестра пациентов, имеющих разрешение на получение каннабидиола (Tikun Olam Inc., Израиль). Родители получили лицензию на педиатрическое использование CBD от Министерства здравоохранения Израиля. Раствор каннабиноидного масла был приготовлен компанией “Тикун Олам”, которая является одобренным поставщиком, в концентрации 30% и соотношении 1:20 каннабидиола (CBD) и Δ9-тетрагидроканнабинола (THC). Контроль качества концентраций каннабидиола обычно выполняется методом ВЭЖХ на приборе Ultima 3000 Thermo Dionex. Рекомендуемая суточная доза КБР составляла 16 мг/кг (максимальная суточная доза 600 мг), а для ТГК — суточная доза 0,8 мг/кг (максимальная суточная доза 40 мг).
Для всех детей-участников это был их первый опыт применения каннабидиола, и до этого исследования никакие другие каннабиноиды не использовались. Во время первой встречи родители были проинструктированы опытной практикующей медсестрой о том, как применять препарат. После этого раз в две недели проводилось последующее телефонное собеседование с родителями. Во время телефонного интервью родителей спросили о состоянии различных сопутствующих симптомов ASD (оцениваемых как улучшение, отсутствие изменений, ухудшение), возникающих побочных эффектах и используемых лекарствах. Побочные явления были закодированы с использованием Медицинского словаря для регулирующей деятельности (Управление по контролю за продуктами и лекарствами, 2004). Изменение каждого сопутствующего симптома в исследуемой когорте сравнивалось с опубликованными данными с использованием обычного лечения. Для этой цели мы использовали следующие значения: гиперактивность симптомы — повышение считалась 80% (Хандэн и соавт., 2000), за членовредительство улучшение считался 82% (Ричардс и соавт., 2016), на проблемы сна улучшение было признано 60% (Devnani и Хегде, 2015), и улучшения симптомов тревоги считалась 64% (Moore с соавт., 2004).
Исследование не было финансово поддержано компанией Tikun Olam
Исследование было одобрено местным комитетом по этике исследований. Комитет по этике исследований Медицинского центра Ассафа Харофе отказался от необходимости получения письменного согласия родителей на это исследование.
Статистический анализ
Категориальные переменные, такие как пол, сопутствующие симптомы ASD, были описаны с использованием частоты и процента. Непрерывные переменные, такие как возраст и суточная доза КБР, были оценены для нормального распределения с использованием гистограмм и графиков Q–Q. Нормально распределенные непрерывные переменные были описаны как среднее значение и стандартное отклонение, а искаженные переменные были выражены как медиана и межквартильный диапазон. Продолжительность последующего наблюдения была описана с использованием метода обратной цензуры. Сравнение улучшения симптомов между лечением КБР и обычным лечением было проанализировано с использованием биномиального теста. Все статистические анализы были выполнены с использованием SPSS (IBM Corp 2016. Статистика IBM SPSS для Windows, версия 24.0, Армонк, Нью-Йорк: IBM Corp.).
Результаты
В исследование были включены пятьдесят три пациента, 45 мужчин (85%) и 8 женщин (15%). Средний возраст составил 11 (диапазон: 4-22) лет (таблица 1). Средняя продолжительность наблюдения составила 66 (диапазон: 30-588) дней. Средняя суточная доза ТГК в межквартильном диапазоне (IQR) составляла 7 (4-11) мг,а средняя суточная доза КБР (IQR) составляла 90 (45-143) мг.
Шестеро детей были исключены, потому что они лечились менее месяца. Ни один из них не прекратил лечение и не имел побочных эффектов. Всего было проведено 266 интервью (в среднем 5 интервью на пациента).
После введения каннабидиола родители сообщили о различных сопутствующих симптомах ASD следующим образом
Симптомы Гиперактивности
Были зарегистрированы сообщения о 38 детях с симптомами гиперактивности. Из них у 68,4% наблюдалось улучшение симптомов, у 28,9% изменений не произошло, а ухудшение симптомов было зарегистрировано у 2,6%. Улучшение статистически не отличалось от такового при традиционном лечении, опубликованном в литературе (р = 0,125).
Самоповреждение
Из 34 сообщений о самоповреждениях и приступах ярости в 67,6% сообщалось об улучшении симптомов, в 23,5% изменений не произошло, а ухудшение симптомов было зарегистрировано в 8,8%. Наблюдалась пограничная значимость в улучшении симптомов по сравнению с традиционным лечением (р = 0,063) и отсутствие статистической разницы в ухудшении симптомов (р = 0,307).
Проблемы со сном
Были зарегистрированы сообщения о 21 пациенте с проблемами сна. Из 21 сообщения 71,4% улучшились, в 23,8% изменений не произошло, а у одного пациента (4,7%) было зарегистрировано ухудшение симптомов. Статистически значимых различий по сравнению с обычным лечением не было (р = 0,4).
Тревога
Были представлены отчеты о 17 пациентах с симптомами тревоги. Из 17 сообщений у восьми пациентов (47,1%) симптомы улучшились, у пяти пациентов (29,4%) изменений не произошло, а ухудшение симптомов было зарегистрировано у четырех пациентов (23,5%). Статистически значимых различий по сравнению с традиционным лечением, опубликованным в литературе, не было (р = 0,232).
Общее улучшение
Мы изучили общее изменение симптомов сопутствующей патологии ASD у 51 из 53 пациентов (таблица 2). Общее улучшение было отмечено в 74,5% случаев. В 21,6% случаев не было зарегистрировано никаких изменений, а в 3,9% — ухудшение. У двух пациентов не было отчета об их общем улучшении.
Неблагоприятные события, о которых сообщили родители
Наиболее частыми побочными эффектами были сонливость (n = 12) и снижение аппетита (n = 6) (таблица 3).
Пять семей прекратили наблюдение в разные моменты времени. Две семьи сообщили о неэффективности и решили прекратить лечение; две семьи решили продолжить лечение у другого поставщика медицинского каннабиса, и в одной семье истек срок действия лицензии.
Обсуждение
В этом исследовании, основанном на зарегистрированных данных, сообщенных родителями детей с РАС, во всех четырех описанных симптомах сопутствующей патологии РАС родители сообщили об общем улучшении.
Это одна из первых публикаций об использовании каннабидиола для лечения сопутствующих симптомов у пациентов с РАС. В настоящее время в нескольких странах, таких как Соединенные Штаты и Израиль, проводятся исследования, направленные на изучение эффективности и безопасности каннабидиола в этой популяции; однако эти исследования все еще продолжаются.
Частота симптомов гиперактивности в популяции больных РАС колеблется от 41 до 78% (Sturm et al., 2004; Murray, 2010). В нашем исследовании наблюдалось общее улучшение на 68,4% [95% ДИ (51,4–82,5%)] симптомов гиперактивности, о которых сообщили родители. Традиционные методы лечения гиперактивности включают лечение метилфенидатом. В одном исследовании метилфенидат улучшил симптомы у 80% (Handen et al., 2000). Сравнивая общее улучшение симптомов гиперактивности у детей, получавших каннабидиол, с улучшением, достигнутым с помощью метилфенидата, было отмечено отсутствие неполноценности каннабидиола (р = 0.125).
Самоповреждающее поведение часто встречается при РАС, частота которого колеблется от 35 до 60% (Richards et al., 2016). Наше исследование показало общее улучшение на 67,6% [95% ДИ (49,5–82,6%)] и ухудшение на 4,9% [95% ДИ (1,9–23,7%)] при этих симптомах. В настоящее время атипичные антипсихотики рекомендуются для лечения серьезных поведенческих симптомов и самоповреждений (Marcus et al., 2009). Арипипразол улучшает симптомы у 82% (любое улучшение), в то время как у 4% наблюдалось ухудшение симптомов (Marcus et al., 2009). Сравнивая общее улучшение и ухудшение симптомов самоповреждения у детей, получавших каннабидиол в нашем исследовании, с описанным в литературе при применении арипипразола, наблюдалось отсутствие неполноценности каннабидиола (р = 0,063, р = 0,307 соответственно).
Проблемы со сном у детей и подростков с РАС колеблются от 40 до 80% (Девнани и Хегде, 2015). Традиционное лечение мелатонином улучшило проблемы со сном у 60% пациентов (Девнани и Хегде, 2015). В нашем настоящем исследовании сообщалось, что каннабидиол эффективен у 71,4% [95% ДИ (47,8–88,7%)] пациентов в улучшении проблем со сном. Сравнивая общее улучшение проблем со сном у детей, получавших каннабидиол, с тем, о котором сообщалось у детей, получавших мелатонин, наблюдалось отсутствие неполноценности каннабидиола (р = 0,40).
Тревожные симптомы у детей с РАС распространены (Sukhodolsky et al., 2008) и обычно контролируются с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) в 55-73% случаев (Moore et al., 2004). В нашем исследовании были зарегистрированы сообщения о 17 пациентах с этими симптомами, и у 47,1% [95% ДИ (23,0–72,2%)] детей было отмечено улучшение симптомов. Было высказано предположение, что за счет улучшения сна и разрушительного поведения повышается мотивация и способность общаться с семьей и лицами, осуществляющими уход. Сравнивая общее улучшение симптомов тревоги у детей, получавших каннабидиол, с тем, о котором сообщалось у детей, получавших СИОЗС, было отмечено отсутствие неполноценности каннабидиола (р = 0,232).
Δ9-ТГК и КБР являются субстратами и ингибиторами ферментативных путей цитохрома Р450, имеющих отношение к биотрансформации обычно назначаемых психотропных средств (Ронг и др., 2018). Δ9-ТГК быстро метаболизируется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4, а КБР метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4 (Стаут и Чимино, 2014). Данные свидетельствуют о минимальной индукции CYPS1A2, 2C9, 2C19 и 3A4 Δ9-ТГК и CBD. Однако следует учитывать взаимодействие между лекарственными средствами; концентрация фенитоина в плазме может быть увеличена даже до токсического диапазона (Rong et al., 2018). Исследования на животных показали, что воздействие Δ9-ТГК может обратить вспять нейробиологические эффекты рисперидона, которые могут быть менее эффективными (Brzozowska et al., 2017). Другие потенциальные лекарственные взаимодействия каннабидиола с лекарственными средствами включают СИОЗС, трициклические антидепрессанты и депрессанты ЦНС, которые могут привести к токсическому уровню этих лекарств (Линдси и др., 2012). В нашем исследовании признаков и симптомов токсичности этих препаратов не сообщалось.
Наиболее частыми побочными эффектами, по сообщениям родителей, были сонливость и изменение аппетита (таблица 3). Эти симптомы были восприняты родителями как связанные с лечением каннабидиолом. Сообщалось, что все побочные эффекты были преходящими и разрешались спонтанно. Несколько исследований показали, что наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с использованием КБР у детей и взрослых, являются сонливость, изменение аппетита, диарея и изменение веса (Devinsky et al., 2016). Тематические исследования показывают, что каннабиноиды могут вызывать острый психоз, который со временем самоограничивается (Шах и др., 2017); однако каннабис не считается единственной причиной стойкого психотического расстройства. Более вероятно, что это взаимодействие нескольких факторов, таких как возраст начала употребления каннабиса, жестокое обращение в детстве, генетическая уязвимость и сопутствующие психиатрические заболевания, которые приводят к психозу (Wilkinson et al., 2014). У пациентов с психотическими приступами в анамнезе чаще развиваются психотические приступы, вызванные каннабисом, и это должно быть противопоказанием для лечения КБР (Дегенхардт и др., 2018).
Наше исследование имеет несколько ограничений. Вся информация была основана на отчетах родителей, без контрольной группы, и не было никакого инструмента объективной оценки изменений симптомов. У нас не было информации об истории симптомов ASD у каждого пациента.
Родители могут субъективно сообщать об улучшении состояния из-за высоких ожиданий от лечения. Тем не менее, мы считаем, что основные воспитатели являются лучшим источником для оценки состояния ребенка и неблагоприятных событий. В этой популяции детей с РАС о нежелательных явлениях сообщают воспитатели, а не медицинский персонал. Несколько исследований, изучающих эффективность и безопасность каннабидиола у детей с эпилепсией, основанных на отчете родителей, были опубликованы в медицинской литературе (Porter and Jacobson, 2013). Кроме того, наше исследование проводилось на группе пациентов, которые последовательно наблюдались, а не на серии случаев; следовательно, показатели успеха или неудачи лечения рассчитываются на основе подлинного знаменателя.
Вывод
Дети с РАС обычно имеют сопутствующие симптомы, такие как агрессия, гиперактивность и беспокойство. Наблюдается увеличение употребления каннабидиола у детей с РАС. Основываясь на отчетах родителей, наши результаты показывают, что каннабидиол может быть эффективным в улучшении сопутствующих симптомов ASD; Однако эффективность и безопасность КБР должны быть дополнительно оценены у детей с ASD в ходе крупномасштабных клинических испытаний.
Авторские материалы
DB, OS, TD-H и MB выполнили основные исследования с равным вкладом. TZ-B предоставил статистический анализ. DF, GK и NS внесли свой вклад в качестве консультантов.
Заявление о конфликте интересов
Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.
ОРИГИНАЛЬНАЯ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ статья
Перед. Фармакол., 09 января 2019 г. | https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01521