В последнее время в национальной прессе наблюдается интерес к клиническому и терапевтическому применению каннабиса 1-4. Это отражает широко распространенное мнение о том, что каннабис имеет несколько терапевтических применений, которые недостаточно обеспечиваются имеющимися альтернативами. Существует давление на то, чтобы каннабис был легализован или лицензирован для клинического применения при некоторых обстоятельствах. Есть ли доказательства в поддержку терапевтической роли каннабиса?
Каннабис получают из растения Cannabis sativa, родом из Центральной Азии, которое в настоящее время выращивается по всему миру. Липкая смола выделяется из листьев и стеблей растения, покрывая цветы и прилегающие листья. Эта смола является основным источником активных соединений, которые называются каннабиноидами. Препараты курят, едят или пьют.
Каннабис имеет долгую историю терапевтического применения на Ближнем Востоке и в Азии, начиная с 6 века до нашей эры. Каннабис был завезен в Западную Европу в начале 19 века и использовался для лечения эпилепсии, столбняка, ревматизма, мигрени, астмы, невралгии тройничного нерва, усталости и бессонницы. В последние годы накопились данные, подтверждающие терапевтический эффект каннабиса при тошноте и рвоте, вызванных химиотерапией при опухолевых заболеваниях, спастичности и мышечных спазмах, связанных с поражением спинного мозга или рассеянным склерозом и глаукомой. Пользователи и их сторонники утверждают, что преимущества каннабиса не могут сравниться с традиционными методами лечения и что запреты на его употребление из-за опасений по поводу зависимости являются необоснованными.
Дельта-9-тетрагидроканнабинол (дельта-9-ТГК) является основным фармакологически активным компонентом каннабиса. Тетрагидроканнабинолы хорошо растворимы в липидах и легко всасываются из легких и желудочно-кишечного тракта. Биодоступность при курении колеблется в пределах 15-20 %, в то время как при пероральном приеме составляет около 6 %. Менее 1 % поглощенного дельта-9-ТГК попадает в мозг. Курение дает эффект в течение нескольких минут после вдоха, в то время как после перорального приема проходит 1-3 часа, прежде чем достигается максимальный эффект. Внутривенное введение чистых экстрактов дает очень быстрый эффект.
Дельта-9-ТГК метаболизируется в более водорастворимые непсихоактивные соединения. Метаболиты выводятся печенью и кишечником (80 %), с небольшой долей почками. Дельта-9-ТГК и его метаболиты проникают через плаценту и переносятся в человеческое молоко.
Высокая растворимость дельта-9-ТГК в липидах приводит к очень большому объему распределения и кумуляции в жировой ткани. Его период полураспада в жире составляет 8 дней. Потребление каннабиса более одного раза в неделю приводит к стойкому накоплению дельта-9-ТГК в организме. Воздержание после повторного употребления требует длительного периода, прежде чем каннабиноиды будут полностью выведены.
Интерес к этой области был усилен идентификацией и клонированием специфического каннабиноидного рецептора и его гена в ЦНС 5, в дополнение к эндогенному лиганду, называемому анандамидом 6, посреднику метаболизма арахидоновой кислоты. Это повышает возможность определения роли этих рецепторов и их лигандов в головном мозге и исследования популяции нейронов, ответственных за синтез этого лиганда. Манипулирование этой эндогенной каннабиноидной системой с помощью лигандов для подклассов рецепторов дает возможность отделяя желательные терапевтические эффекты каннабиноидов от эффектов, изменяющих настроение, которые всегда ограничивали терапевтическое применение этих препаратов. Обезболивающие эффекты стимуляции каннабиноидных рецепторов были отделены от эффектов, изменяющих настроение, в модели на животных 7 с использованием одного из синтетических каннабиноидов в качестве лиганда.
Дальнейшим развитием является обнаружение периферического каннабиноидного рецептора 8, не обнаруженного в ЦНС. Этот рецептор появляется в самых высоких концентрациях в селезенке, что наводит на мысль об иммуномодулирующей роли. Анандамид является гораздо более слабым лигандом на этих периферических рецепторах, что позволяет предположить, что может быть задействован какой-то другой продукт метаболизма арахидоновой кислоты.
Тошнота и рвота, связанные с химиотерапией, могут быть очень неприятными и невосприимчивыми к обычному лечению. Отдельные сообщения об эффективности курения каннабиса в облегчении этих симптомов привели к демонстрации эффективности дельта-9-ТГК по сравнению с плацебо в нескольких проспективных контролируемых исследованиях 9-11. Также было обнаружено, что дельта-9-ТГК превосходит прохлорперазин 12-14 в некоторых исследованиях, хотя не во всех 15, 16. Другие преимущества использования дельта-9-ТГК, как говорят, включают улучшение аппетита и настроения. При сравнении эффективности дельта-9-ТГК и бутирофенона, галоперидола, не было обнаружено, что первый более эффективен в предотвращении рвоты, вызванной химиотерапией 17. В другом контролируемом перекрестном исследовании было обнаружено, что дельта-9-ТГК обладает равной противорвотной эффективностью с тиэтилперазином и метоклопрамидом 18, хотя побочные эффекты дельта-9-ТГК были значительно выше, чем у двух других препаратов.
В нескольких исследованиях было установлено, что частота побочных эффектов (эйфория, седация при удушье и нарушение координации) была высокой, и это ограничивает терапевтический потенциал каннабиноидов в британском журнале 360 по анестезии 15,17,19. В некоторых из этих исследований ингаляционный путь был более надежным, чем пероральный, в обеспечении терапевтического эффекта 10, 20.
Нет доступных данных, сравнивающих каннабиноиды с существующими традиционными противорвотными режимами приема высоких доз метоклопрамида и антагониста 5-HT3, такого как ондансетрон, который в настоящее время является обычным в онкологической практике. Льюис, Кэмпбелл и Барроуклифф исследовали противорвотный эффект каннабиноида после анестезии и операции 21. Синтетический каннабиноид набилон сравнивали с метоклопрамидом, и было установлено, что оба метода лечения одинаково эффективны в профилактике послеоперационной тошноты и рвоты после абдоминальной гистерэктомии.
Существуют неофициальные данные, свидетельствующие о том, что каннабис играет полезную и уникальную роль в облегчении мышечных спазмов, тремора, атаксии и дисфункции мочевого пузыря, которые обычно возникают при рассеянном склерозе и после травмы спинного мозга. Говорят, что каннабис облегчает эти симптомы более эффективно, чем обычные спазмолитики, и вызывает меньше побочных эффектов. Клинические испытания показали, что каннабис в этой ситуации был более эффективен, чем плацебо 22.
Одно из первых терапевтических применений каннабиса было в качестве противосудорожного средства. Каннабидиол (который не обладает психотропной активностью) имеет структуру, аналогичную структуре фенитоина, и было показано, что он является эффективным противосудорожным средством как на животных моделях 23, так и при использовании человеком 24. Нет никаких сравнений каннабидиола с оптимальной противосудорожной терапией с использованием современных препаратов. Каннабидиол также считается эффективным при лечении невралгии тройничного нерва, что, вероятно, является отражением его противосудорожной активности.
Курение каннабиса снижает внутриглазное давление на 25-30% как у нормальных людей, так и у пациентов с глаукомой 25, 26, эффект длится 4-5 часов. Было показано, что у пациентов с глаукомой местные препараты вызывают длительное снижение внутриглазного давления с минимальными системными эффектами 27. Чтобы быть клинически полезным, этот эффект должен был бы быть превосходным или дополняющим современное традиционное лечение и быть произведенным препаратом, подходящим для местного применения и лишенным центральных эффектов. Каннабиноиды оказывают обезболивающее действие на животных 7, 28 и людей 29,30, и они не противодействуют налоксону. Исторически сложилось так, что эти соединения использовались в качестве анальгетиков, особенно при лечении артрита. Употребление каннабиса в качестве обезболивающего часто оказывало успокаивающее и изменяющее настроение действие. Учитывая широкий спектр эффективных лекарств и методов, доступных для лечения острой боли, каннабис вряд ли сыграет здесь роль, хотя вполне возможно, что каннабиноиды могут быть полезны некоторым пациентам с хронической болью.
Курение каннабиса вызывает бронхит 31,32 и может вызвать плоскоклеточную метаплазию и опухоли бронхов 33, 34. Курение сигареты с каннабисом связано с почти пятикратным увеличением концентрации карбоксигемоглобина по сравнению с табачной сигаретой с увеличением количества смолы, вдыхаемой и удерживаемой в дыхательных путях 35. Из-за этого любое терапевтическое применение каннабиса, которое лицензировано, вряд ли будет связано с этим способом введения.
Было показано, что каннабис токсичен для развития плода у многих видов 36,37. Новорожденные люди, подвергшиеся воздействию каннабиса в утробе матери, могут страдать задержкой внутриутробного роста с уменьшением массы тела при рождении и окружности головы 38, 39. Одним из следствий этого является 10-кратное увеличение относительного риска развития детской лейкемии по сравнению с детьми матерей, которые не курят каннабис во время беременности 40.
Известно, что курение каннабиса вызывает острые психотические реакции при шизофрении 41. Долгосрочное проспективное исследование показало, что относительный риск развития шизофрении у тяжелых пользователей в шесть раз выше, чем у непользователей 42. Описан целый ряд других психиатрических симптомов, вызванных употреблением каннабиса, включая манию, тревогу и депрессию 43,44. Неизвестно, должны ли субъекты быть предрасположены к этим состояниям или иметь субклиническое заболевание, чтобы это произошло.
Курение каннабиса хорошо документировано как вызывающее нарушения в процессах обучения 45 и кратковременной памяти 46, последствия которого могут сохраняться в течение нескольких недель после воздержания. Существует также нарушение сложных двигательных задач 47-49. Недавнее употребление каннабиса было причастно к возникновению большого числа дорожно-транспортных происшествий в США в дополнение к меньшему числу железнодорожных и авиационных происшествий.
Учитывая опубликованные доказательства терапевтического эффекта каннабиноидов в областях, описанных в этой редакционной статье, ясно, что для оценки преимуществ каннабиноидов по сравнению с оптимальным традиционным лечением следует провести хорошо продуманные клинические испытания дельта-9-ТГК или каннабиса.
E. DOYLE
A. A. SPENCE
University Department of Anaesthetics
Edinburgh Royal Infirmary
1 Lauriston Place
Edinburgh EH3 9YW
BRITISH JOURNAL OF ANAESTHESIA
APRIL 1995
https://www.bjanaesthesia.org/article/S0007-0912(17)40649-0/pdf