Оглавление
Резюме: Психотические расстройства, такие как шизофрения, являются гетерогенными и часто изнуряющими состояниями, которые вносят существенный вклад в глобальное бремя болезней. Введение антагонистов рецепторов дофамина D2 в 1950-х годах произвело революцию в лечении психотических расстройств, и они остаются основой нашего арсенала лечения психозов. Однако традиционные антипсихотики связаны с рядом побочных эффектов, и значительная часть пациентов не достигает адекватной ремиссии симптомов. Поэтому существует необходимость в новых вмешательствах, особенно с механизмом действия, не являющимся антагонистом D2. Каннабидиол (CBD), не опьяняющий компонент растения каннабиса, стал потенциальным новым классом антипсихотиков с уникальным механизмом действия. В этом обзоре мы описываем перспективы CBD как потенциального нового метода лечения психотических расстройств. Сначала мы рассмотрим доказательства с точки зрения доклинической работы и экспериментальных исследований на людях и нейровизуализации. Затем мы обобщим текущие данные о клинической эффективности CBD с точки зрения положительных, отрицательных и когнитивных симптомов, безопасности и переносимости, а также потенциальных механизмов, с помощью которых CBD может оказывать антипсихотическое действие.
Вступление
Психотические расстройства, такие как шизофрения, являются гетерогенными и часто изнуряющими состояниями, которые вносят существенный вклад в глобальное бремя болезней. Пациенты с психозом представлены с целым рядом психопатологий в области положительных, отрицательных и когнитивных симптомов. Введение антагонистов рецепторов дофамина (в первую очередь D2) в 1950-х годах произвело революцию в лечении психотических расстройств, и они остаются основой нашего арсенала лечения психозов. Однако значительная часть пациентов либо не реагирует на традиционные антипсихотические препараты, либо не достигает полной или адекватной ремиссии симптомов. Кроме того, большинство современных антипсихотиков нацелены только на положительные симптомы психоза, с небольшим влиянием на негативные или когнитивные симптомы. Антипсихотики, действующие на допамин, также связаны с рядом побочных эффектов, некоторые из которых могут быть серьезными и которые могут способствовать непривязанности. Поэтому существует необходимость в новых вмешательствах, особенно тех, которые имеют механизм действия, не связанный с антагонистом D2, и которые, таким образом, помогут избежать некоторых побочных эффектов прямой модуляции дофаминовой системы. В соответствии с этим в последние годы растет интерес к разработке методов лечения с альтернативными механизмами действия.
Накопление доказательств вовлекает эндоканнабиноидную систему в патофизиологию психоза. Недавний метаанализ показал, что пациенты с психозом имеют значительно более высокие уровни эндоканнабиноидного анандамида как в спинномозговой жидкости, так и в крови, а также более высокую экспрессию основного центрального рецептора каннабиноида 1 (CB1) на периферических иммунных клетках. Этот повышенный эндоканнабиноидный тонус наблюдался на всех стадиях болезни, от продрома до хронического психоза. Изменения экспрессии рецептора CB1 также наблюдались в посмертных тканях и in vivo у пациентов с психозом. Если эндоканнабиноидная система играет роль в патофизиологии психоза, это повышает интересную возможность того, что фармакологические соединения, которые модулируют эту систему, могут иметь терапевтическую ценность.
Каннабидиол (CBD), фитоканнабиноидный компонент сативы каннабиса, был объявлен одним из таких потенциальных методов лечения. В то время как основной психоактивный ингредиент каннабиса, дельта9-тетрогидроканнабинол (ТГК), обладает анксиогенными, психотомиметическими и амнестическими эффектами, CBD не опьяняет и обладает потенциальными анксиолитическими, антипсихотическими и противосудорожными свойствами и не оказывает вредного воздействия на память. Эпидемиологические данные подтверждают эти противоположные профили эффектов.; обширные данные свидетельствуют о том, что употребление каннабиса является фактором риска развития психоза и плохих исходов у пациентов, употребляющих каннабис. Однако неблагоприятные последствия употребления каннабиса для риска возникновения и последующего исхода психоза особенно очевидны при использовании каннабиса, подобного сканк, с высокой эффективностью (т. е. с высоким уровнем ТГК и низким уровнем CBD), в отличие от тех, кто использует масло каннабиса (т. е. с более низким ТГК и более высоким CBD). Эта картина результатов согласуется с доказательствами того, что CBD не только оказывает противоположное воздействие на ТГК, но также может блокировать некоторые из его неблагоприятных (и особенно психотомиметических) эффектов.
Важно отметить, что CBD обладает другим механизмом действия по сравнению с антагонистами дофаминовых рецепторов и, следовательно, может представлять собой совершенно новый класс антипсихотического лечения. Это связано с многочисленными преимуществами. Во-первых, избегая антагонизма дофаминовых рецепторов, можно избежать таких побочных эффектов, как экстрапирамидные симптомы и повышение уровня пролактина. Во-вторых, если CBD действует через различные молекулярные пути к современным антипсихотикам, его можно было бы использовать не только в качестве монотерапии, но потенциально в качестве дополнительного лечения наряду с существующими антипсихотиками, с потенциальным дополнительным повышением эффективности. В то время как CBD в настоящее время тестируется в отношении ряда психических расстройств и состояний физического здоровья, в этом обзоре обобщены текущие данные о терапевтическом потенциале CBD как средстве для лечения психоза.
Доказательства антипсихотического потенциала каннабидиола
Накапливающиеся данные об антипсихотическом потенциале CBD получены из ряда различных источников. Это включает доклиническую работу, экспериментальные исследования на здоровых добровольцах, сравнивающих нейрокогнитивные эффекты ТГК и CBD, а также исследования, изучающие, может ли CBD блокировать или ослаблять симптоматические эффекты ТГК.
Доклинические данные
Косвенные доказательства антипсихотических и анксиолитических эффектов CBD получены в результате доклинических исследований, в которых специфические особенности психотических расстройств моделируются на животных и позволяют исследовать потенциальные терапевтические эффекты от молекулярного до поведенческого уровней.
Гиперлокомоция.
Считается, что гиперлокомоция является моделью положительных психотических симптомов и может быть сохранена с помощью антипсихотиков. Было показано, что CBD уменьшает гиперлокомоцию, вызванную амфетамином (агонистом дофамина) и кетамином [антагонистом рецептора N-метил-d-аспартата (NMDA)], в то же время не вызывая каталепсии, что говорит о том, что он оказывает антипсихотическое благотворное действие без вредных моторных побочных эффектов, с профилем, напоминающим профиль атипичного антипсихотического клозапина.
Дефицит предимпульсного торможения.
Дефицит предимпульсного торможения (PPI) представляет собой сенсомоторные нарушения стробирования, которые считаются стабильным признаком (био), который присутствует во всем спектре психозов. Было обнаружено, что перипубертатный CBD предотвращает развитие дефицита PPI в модели спонтанно гипертензивного штамма крыс, что позволяет предположить, что CBD может оказывать длительное профилактическое действие, в то время как он не оказывал негативного влияния на PPI у контрольной группы мышей.
Социальное отчуждение и познание.
Лечение метилазоксиметанолом вызывает многочисленные поведенческие и когнитивные нарушения (социальное взаимодействие и распознавание новых объектов), а также ряд патофизиологических проявлений, аналогичных таковым при шизофрении, включая измененную экспрессию CB1 в префронтальной коре. Перипубертатный CBD обратил вспять изменения экспрессии CB1, вызванные метилазоксиметанолом, и фенотип, подобный шизофрении, ни один из которых не сохраняется при галоперидоле. Было обнаружено, что CBD уменьшает социальную абстиненцию, вызванную ТГК, но не полиинозино-полицитидиловой кислотой. CBD также может ослаблять изменения в социальном поведении, вызванные MK-801 (антагонист рецептора NMDA)., познание и экспрессия различных глиальных маркеров. Эти последние данные свидетельствуют о потенциальных нейропротекторных и противовоспалительных свойствах CBD, что подтверждается независимыми доказательствами того, что CBD может способствовать нейрогенезу гиппокампа и сохранению функции памяти, в соответствии с исследованиями на людях, показывающими, что CBD ослабляет когнитивные нарушения, вызванные ТГК.
Экспериментальные и нейровизуализационные исследования на людях
Дополнительное понимание антипсихотического потенциала CBD было получено в результате исследований с помощью нейровизуализации, которые предоставляют средства для неинвазивного изучения систем (т. е. нервных субстратов), на которые CBD может воздействовать для получения своих антипсихотических и анксиолитических эффектов in vivo.
Было показано, что ТГК и CBD оказывают противоположное влияние на региональную активацию мозга при выполнении различных когнитивных задач у здоровых людей. Интересно, что это было обнаружено в областях мозга, где пациенты с психозом проявляют дисфункцию, и во время выполнения задач, которые, как известно, нарушаются из-за употребления каннабиса. Используя двойную слепую, контролируемую плацебо схему повторных измерений, 15 здоровых добровольцев были трижды обследованы с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) после приема однократной дозы CBD (600 мг), ТГК (10 мг) или плацебо. В этой серии экспериментов психотические симптомы, вызванные ТГК, были напрямую связаны с ослабляющими эффектами ТГК на активацию полосатого тела во время вербального запоминания и обработки информации, предполагая, что психотогенные эффекты ТГК могут быть частично опосредованы воздействием на полосатое тело. Напротив, CBD усиливал активацию в тех же областях во время выполнения задания и не вызывал психотических симптомов. При просмотре испуганных лиц ТГК усиливал активацию в миндалевидном теле, что было связано с индукцией симптомов тревоги и повышенной физиологической тревожностью (измеряемой с помощью реакции проводимости кожи). И наоборот, CBD ослаблял активацию миндалины, и это было в значительной степени связано с одновременным вызванным CBD снижением физиологической тревожности (реакция проводимости кожи), предполагая, что эти эффекты могут объяснять анксиолитические свойства CBD. ТГК и CBD также оказывали прямо противоположное воздействие на активацию в гиппокампе во время реакции торможения, верхней височной коры при прослушивании речи, затылочной коры во время визуальной обработки и на функциональную связь с областями, обрабатывающими внимание.
Дополнительные доказательства защитного действия CBD против психотомиметических, анксиогенных и ухудшающих когнитивные функции эффектов ТГК получены в результате экспериментальных исследований, в которых два каннабиноида применялись совместно. ТГК может быть использован в качестве экспериментальной модели психоза у людей, поскольку его острое введение здоровым людям может вызывать преходящие психотические симптомы (как положительные, так и отрицательные), а также когнитивные нарушения, сходные с теми, которые наблюдаются при шизофрении. В одном исследовании шесть здоровых добровольцев дважды получали ТГК внутривенно (1,25 мг), один раз перед внутривенным введением плацебо и один раз CBD (2,5 мг) в двойном слепом исследовании. На уровне группы, введение ТГК с предварительной обработкой плацебо было связано с преходящими психотомиметическими эффектами, которые не наблюдались при условии предварительной обработки CBD. Более крупное исследование между группами (n=48) показало, что по сравнению с плацебо предварительная обработка 600 мг перорального CBD уменьшала паранойю и нарушения эпизодической памяти, вызванные 1,5 мг внутривенного ТГК.
Таким образом, растущий объем литературы свидетельствует о том, что CBD ослабляет психотические, тревожные и когнитивные эффекты, вызываемые ТГК у здоровых людей как на нейрофизиологическом, так и на поведенческом (психопатологическом) уровне. Кроме того, CBD имеет обратный ТГК эффект на периферическом уровне активации мозга и функциональной связанности по целому ряду когнитивных задач (в том числе обработка информации, обучения и память, реакции торможения и обработка страха) которая в переферии, как известно, нарушена у пациентов с психозом. Накопленные доказательства подтверждают потенциальную терапевтическую роль CBD в лечении психоза и последовательные независимые свидетельства того, что CBD обладает антипсихотическими эффектами (см. ниже).
Каннабидиол при психозе: современные клинические данные
Положительные и отрицательные психотические симптомы
Первоначальные исследования. В 1990-х годах были проведены первые исследования, посвященные изучению воздействия CBD на пациентов с психозом. Результаты одного (n=1) тематического исследования 19-летней женщины с остро обострившейся шизофренией сообщили, что пероральный CBD, титруемый до 1500 мг/сут в течение 4 недель, был связан с уменьшением психотических симптомов, измеряемых с помощью краткой психиатрической рейтинговой шкалы (BPRS). В последующей серии случаев изучались эффекты пероральной монотерапии CBD (до 1280 мг/сут) в течении 30 дней у трех пациентов с резистентностью к лечению шизофрении. Здесь у одного пациента наблюдалось умеренное улучшение показателей BPRS, в то время как у двух этого не произошло, но CBD хорошо переносился: не сообщалось о побочных эффектах даже до максимальной дозы. CBD в настоящее время изучается в ряде более масштабных исследований, включая рандомизированные контролируемые испытания (таблица 1). Текущая статья не была задумана как полностью систематический обзор, но, насколько нам известно, информация о предыдущих клинических испытаниях CBD при психозе является полной и точной записью всех соответствующих исследований до июля 2019 года.
Таблица 1. Обзор исследований, посвященных изучению каннабидиола у пациентов с психозом.
| Изучение | Эксперимент | Режим CBD | Метод оценки | Результаты |
| Zuardi | Один пациент с шизофренией; отчет о случае с открытой меткой | До 1500 мг/сут в течение 4 недель | BPRS | Значительное уменьшение симптомов |
| Zuardi | 3 резистентных к лечению пациента с шизофренией; серия случаев монотерапии с открытой меткой | До 1280 мг/сут в течение 4 недель | BPRS | Незначительное улучшение у одного пациента, отсутствие ответа у двух пациентов |
| Zuardi | Шесть пациентов с болезнью Паркинсона с психотическими симптомами; открытое пилотное исследование | До 600 мг/сут в течение 4 недель | BPRS, Паркинсон Психоз, Опросник |
Значительное уменьшение психотических симптомов |
| Zuardi | Два пациента с биполярным расстройством, переживающие с эпизодами маниакального психоза; серия экспериментов с более высокой слепотой | До 1200 мг/сут в течение 24 дней | Young Mania, Rating Scale, BPRS | Отсутствие симптоматического улучшения после монотерапии CBT как отдельно (n=1), так и в дополнение к улучшениям после CBD плюс оланзапин (n=1) |
| Hallak | 28 пациентов с шизофренией; исходные показатели по сравнению с таковыми после приема плацебо (n=10), 300 мг CBD (n=9) или 600 мг CBD (n=9) через 1 месяц | Разовая доза 300 или 600 мг | Stroop Colour, Word Test | Производительность теста Струпа значительно улучшилась в группе плацебо и 300 мг CBD; численное (незначительное) улучшение в группе 600 мг CBD |
| Leweke | 39 пациентов с шизофренией; рандомизированное двойное слепое монотерапевтическое исследование CBD (n=19) по сравнению с антипсихотическим амисульпридом (n=20) | До 800 мг/сут в течение 4 недель | BPRS, PANSS | Значительное уменьшение положительных, отрицательных, общих и общих симптомов в обеих группах. Значительно меньше побочных эффектов в группе CBD |
| Leweke | 29 пациентов с шизофренией; рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое перекрестное исследование | 600 мг/сут в течение 2 недель | PANSS | Численное, но незначительное улучшение психотических симптомов, связанных с лечением CBD |
| McGuire | 88 пациентов с шизофренией; рандомизированное двойное слепое исследование дополнительного CBD (n=43) по сравнению с плацебо (n=45) | 1000 мг/сут в течение 6 недель | PANSS, CGI, GAF, Cognition |
Значительное уменьшение положительных симптомов и пациентов, получавших лечение CBD, с большей вероятностью оценивается как улучшенное/не такое тяжелое заболевание лечащими врачами (CGI) |
| Boggs | 36 пациентов с шизофренией; рандомизированное двойное слепое исследование дополнительного CBD (n=18) по сравнению с плацебо (n=18) | 600 мг/сут в течение 6 недель | PANSS, MATRICS |
Отсутствие влияния CBD на когнитивные способности или положительные, отрицательные или общие симптомы |
| Bhattacharyya | 33 пациента в CHR по поводу психоза; рандомизированный двойной слепой эксперимент; 16 субъектов CHR, назначенных CBD и 17 — плацебо; 19 контрольных | Разовая доза 600 мг | fMRI (brain activation during verbal learning task) | CBD нормализовал функцию мозга у лиц с хронической сердечной недостаточностью в регионах, где у лиц с хронической сердечной недостаточностью наблюдалась аномальная активация под действием плацебо |
| BPRS, Краткая психиатрическая рейтинговая шкала; CBD, каннабидиол; CGI, Клиническая глобальная шкала впечатлений; CHR, клинический высокий риск; fMRI, функциональная магнитно-резонансная томография; GAF, Глобальная шкала оценки функционирования; MATRICS, Когнитивная батарея консенсуса MATRICS (MCCB); PANSS, Шкала положительных и отрицательных синдромов | ||||
CBD в качестве монотерапии.
Одно из первых знаковых исследований у пациентов с шизофренией сравнивало 800 мг/сут перорального CBD с 800 мг/сут антипсихотического амисульприда. В рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании 39 пациентов с острым обострением симптомов шизофрении получали лечение в течение 4 недель.К 28-му дню наблюдалось значительное снижение шизофренических симптомов, определенных с использованием шкалы положительных и отрицательных синдромов (PANSS), в обеих группах CBD (изменение от исходного уровня к 28-му дню; M±SD=-9,0±6,1, р<0,001) и группы амисульприда (-8,4±7,5, р<0,001), без существенной разницы в эффективности между методами лечения. Эта картина результатов выявлена также для негативных, общих симптомов, со значительным снижением к 28-му дню в обеих группах лечения и без существенных различий в процессах лечения. Эти результаты стали первым убедительным свидетельством того, что CBD может обладать антипсихотической эффективностью, учитывая предположение о неполноценности антагониста D2/D3 амисульприда. Однако наиболее поразительные результаты были получены при оценке побочных эффектов. Экстрапирамидные симптомы, увеличение веса и повышение уровня пролактина являются распространенными побочных эффектов антипсихотиков; амисульприд значительно увеличил каждый из этих параметров с исходного уровня до 28-го дня (все р<0,05).53 Однако ни с одним из этих побочных эффектов в группе CBD не было обнаружено существенных изменений, и разница между лечением была значительной (все р<0,01), при этом CBD демонстрировал заметно лучший профиль побочных эффектов. Обнаружение большей переносимости на фоне аналогичной эффективности является особенно многообещающим, поскольку соблюдение и приверженность современным антипсихотическим методам лечения затруднены их часто серьезными побочными эффектами. Рост толерантности, в свою очередь, связан с худшим прогнозом (например, более тяжелым рецидивирующе-ремиттирующим течением) и худшими функциональными исходами. Поэтому новый антипсихотик без таких побочных эффектов может привести к улучшению приверженности и лучшим результатам. Наконец, для понимания механизмов, с помощью которых CBD может оказывать свое антипсихотическое действие, концентрации анандамида в сыворотке крови были измерены до и после лечения в обеих группах. Как и предсказывали авторы, уровни анандамида были значительно выше в группе, получавшей CBD, по сравнению с группой амисульприда, но, возможно, более интересным было обнаружение значительной связи между увеличением содержания анандамида и изучение психотических симптомов в группе CBD (р=0,0012). Эти результаты подтверждают идею о том, что антипсихотические эффекты CBD могут быть связаны с его ингибированием деградации анандамида. Это согласуется с предыдущей работой, показывающей, что уровни анандамида повышаются при психотических расстройствах (как было рассмотрено Миничино и коллегами) с более высокими уровнями, связанными с менее тяжелой симптоматикой.
CBD в качестве дополнительного лечения.
Совсем недавно в 6-недельном многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами CBD (1000 мг/сут; n=43) сравнивали с плацебо (n=45) в качестве дополнительного лечения к существующим антипсихотическим схемам у пациентов с шизофренией. Наблюдалось значительное снижение симптомов шизофрении PANSS от исходного уровня до конечной точки 6-недельного исследования в CBD по сравнению с группой плацебо (разница в лечении PANSS=-1,4, 95% ДИ= от-2,5 до -0,2; р=0,019). Пациенты, получавшие CBD, также с большей вероятностью были оценены как улучшенные (Клиническая глобальная шкала впечатлений; Разница в лечении CGI-I=-0,5, 95 % ДИ = от-0,8 до -0,1; р= 0,018) как не сильно больные (-0,3, 95% ДИ= от-0,5 до 0,0; р= 0,044) лечащим врачом. Хотя масштабы этих эффектов кажутся скромными, часто бывает, что методы лечения терпят неудачу в дополнительных пробных разработках, потому что исследуемый метод лечения должен демонстрировать эффект, превышающий эффект существующего метода (здесь антипсихотики, которые имеют относительно больший эффект). Потому тот факт, что CBD произвел такой дополнительный эффект по сравнению с сопутствующим антипсихотическим лечением, является многообещающим. Также наблюдалось численное (но незначительное) повышение уровня общего функционирования [Разница в лечении по шкале глобальной оценки функционирования (GAF)=3,0, 95 % ДИ= от -0,4 до 6,4; р=0,08] и когнитивные показатели в группе лечения CBD по сравнению с группой плацебо, но не было выявлено существенных различий в ряде других результатов, в том числе по отрицательным и общим показателям PANSS. Количество побочных эффектов было одинаковым между CBD (30 побочных эффектов у 15 пациентов) и плацебо (35 побочных эффектов у 16 пациентов), при этом наиболее распространенные побочные эффекты включали диарею, тошноту и головную боль. Большинство побочных эффектов были легкими и не требовали вмешательства.
Используя аналогичную методологию в 6-недельном рандомизированном исследовании параллельных групп, Боггс и коллеги сравнили 600 мг/сут дополнительного CBD по сравнению с плацебо у 36 стабильных пациентов с хронической шизофренией, получавших антипсихотические препараты. В этом последнем исследовании не было выявлено влияния дополнительного CBD по сравнению с плацебо на положительные, отрицательные или общие симптомы PANSS, а также не было никакого влияния на когнитивные показатели (основной результат исследования, измеренный с использованием батареи консенсуса MATRICS; MCCB). Фактически, было обнаружено, что только в группе плацебо с течением времени улучшились сводные баллы MCCB, что, по мнению авторов, может быть связано с регрессией к среднему или практическим эффектам, причем эта закономерность не наблюдалась в группе CBD, возможно, из-за усиления седативных или ингибирующих эффектов обучения. В целом, CBD хорошо переносился, без ухудшения психоза, настроения, суицидальности или усиления побочных эффектов.
Причины контрастирования результатов с двумя более крупными клиническими испытаниями остаются неясными и требуют рассмотрения. Одним из факторов может быть более низкая доза CBD (600 мг/сут), используемая Боггсом и коллегами, по сравнению с более высокими дозами 800 и 1000 мг/сут в более ранних исследованиях. В то время как 600 мг (даже в качестве одной острой дозы), как было показано, модулирует функцию мозга в различных задачах у здоровых людей, и может предотвратить острую индукцию психотических симптомов после ТГК, возможно, что более высокая терапевтическая доза необходима в контексте пациентов с психозом. Это согласуется с результатами более раннего исследования, в котором также применялось 600 мг/сут у пациентов с шизофренией, и которое показало незначительные результаты для полного уменьшения симптомов PANSS, хотя с этим исследованием также был связан ряд проблем с организацией эксперимента. Исследования, проведенные за пределами публикаций по психозам, показывают, что специфические эффекты CBD следуют кривой обратной зависимости от дозы U. Это может иметь прагматические последствия для CBD как новой фармакотерапии, поскольку титрование дозы для отдельных пациентов создаст практические проблемы в клинике. В двух исследованиях, в которых тестировались множественные дозы острого CBD против тревоги, вызванной публичными выступлениями, только промежуточные дозы CBD (300 мг) значительно снижали тревогу, в то время как более низкие и высокие дозы не снижали. Модели тревоги на животных подтверждают этот эффект «доза-реакция», при этом анксиолитические эффекты наблюдаются при более низких дозах, которые исчезают при более высоких. Однако, диапазон дозозависимого действия считается более узким для анксиолитика по сравнению с антипсихотическими эффектами CBD, по крайней мере, в доклинических исследованиях. Более высокие дозы также, вероятно, требуются для антипсихотических и анксиолитических эффектов (обзор см. в разделе Криппа и коллеги). Необходимы дальнейшие исследования для определения точных диапазонов доза-реакция для конкретных терапевтических (т. е. антипсихотических и анксиолитических) эффектов при конкретных психотических расстройствах и других клинических состояниях.
Другие возможные факторы, которые могут объяснить отсутствие положительного эффекта лечения CBD в исследовании Боггса и его коллег, могут быть связаны со стадией заболевания и тяжестью симптомов соответствующих образцов. Участники отрицательного исследования Боггса и его коллег были старше (средний возраст = 47 лет) и страдали хронической шизофренией со стабильными симптомами, в то время как участники исследования Левека и его коллег были моложе (средний возраст = 30 лет) и были включены только в том случае, если у них конкретно было острое обострение психотических симптомов. Это отражено в более высоких средних исходных показателях симптомов в исследовании Левека (общее количество PANSS=93; положительное=24) по сравнению с исследованием Боггса и коллег (общее количество =80; положительное=20). Однако отрицательные результаты труднее согласовать с положительными результатами Макгуайра и коллег, где уровни симптомов были сопоставимы (общее количество PANSS=80; положительное=18), а средний возраст составлял 41 год. Исследования Боггса и коллег и Макгуайра и коллег также изучали аналогичный методологический подход (дополнительный эксперимент), хотя исследование Макгуайра имело гораздо более высокую статистическую мощность (n=88 против n=36). В совокупности эти результаты могут свидетельствовать о том, что более молодые пациенты на более ранней стадии заболевания могут получить больше пользы от лечения CBD, потенциально потому, что вмешательство на ранних стадиях останавливает патофизиологические процессы до того, как произойдут более серьезные или стойкие нейронные изменения (которые могут быть менее поддающимися последующему вмешательству). Еще одно потенциальное различие между исследованиями связано с существующими схемами антипсихотического лечения в рамках дополнительного эксперимента. В то время как Макгуайр и коллеги предоставляют конкретные данные о точных антипсихотических препаратах, используемых в их выборке, Боггс и коллеги предоставляют только сводные классификационные данные. Тем не менее, для сравнения, более 90 % антипсихотиков, используемых как в CBD, так и в группах плацебо из исследования Макгуайра, были второго поколения, и только ~8 % были первого поколения. Однако в исследовании Боггса 55 % группы CBD и 72 % группы плацебо принимали антипсихотики второго поколения, в то время как 50 % группы CBD и 28 % группы плацебо принимали антипсихотики первого поколения. Современные данные свидетельствуют о том, что существуют небольшие, но существенные различия в эффективности между различными индивидуальными антипсихотиками в рамках классификаций как первого, так и второго поколения. Таким образом, возможно, что различное базовое сочетание одновременных антипсихотиков может быть фактором, способствующим различию в результатах.
Потенциальное влияние CBD на когнитивные способности
Психопатология, связанная с психотическими расстройствами, часто рассматривается в терминах положительных и отрицательных симптомов. Однако когнитивная дисфункция является заметной особенностью, которая тесно связана с потерей социальных/профессиональных функций и инвалидностью. Когнитивные симптомы также невосприимчивы к любому виду текущего лечения. В ряде первоначальных исследований изучалось, может ли CBD улучшить аспекты познания у пациентов с психозом.
Как указано выше, в клиническом исследовании Боггса и его коллег не наблюдалось существенного влияния CBD на когнитивные способности, что было основным результатом исследования. Крупнейшее клиническое исследование CBD у пациентов с психозом также оценивало когнитивные способности, используя Краткую оценку когнитивных способностей при шизофрении (BACS). Хотя статистически значимых эффектов CBD на когнитивные способности в целом не наблюдалось, наблюдалось численное увеличение сводного балла BACS, показатели скорости движения и исполнительные функции в CBD по сравнению с группой плацебо. Исследования применения CBD у здоровых людей также показывают, что CBD может ослаблять острые амнестические эффекты введения ТГК, хотя, по-видимому, это не влияет на обучение и память при отсутствии существующих нарушений.
В отдельном исследовании изучалось острое воздействие однократной дозы CBD на когнитивные функции у 28 пациентов с шизофренией. Результаты теста цветового слова Струпа, который индексирует избирательное внимание, были сопоставлены на исходном уровне (без препарата) с одним из трех состояний параллельной руки 1 месяц спустя: плацебо (n=10), 300 мг CBD (n=9) и 600 мг CBD (n=9). В то время как производительность улучшилась (численно) во всех трех группах от исходного уровня до второй сессии, что указывает на эффект обучения, только те, кто получал плацебо и более низкую дозу CBD (300 мг), показали статистически значимое улучшение. Авторы предполагают, что седативные эффекты CBD могут лежать в основе отсутствия улучшений (связанных с эффектами обучения/практики) в группе CBD с более высокими дозами. В целом, оказывает ли CBD благотворное влияние на когнитивные способности у пациентов с психозом, в настоящее время неясно и остается важным направлением для будущих исследований.
Раннее вмешательство: до начала психоза
CBD также было показано для использования до начала психоза у пациентов с клиническим высоким риском этого расстройства. Эти люди имеют клинически значимые ослабленные психотические симптомы и имеют 20-30 %-ный риск развития психоза в течение 2 лет. Накапливающиеся данные свидетельствуют о том, что патофизиологические процессы, приводящие к психозу, развиваются в течение расстройства, при этом клиническое состояние высокого риска предоставляет уникальную возможность для профилактического вмешательства. Однако недавние метаанализы привели к выводу, что существующие методы лечения неэффективны ни для предотвращения перехода к психозу, ни для уменьшения симптомов, что представляет собой значительную неудовлетворенную клиническую потребность. Кроме того, поскольку многие из этих людей не перейдут к психозу, фармакотерапия также должна быть безопасной и хорошо переносимой.
Используя рандомизированный, двойной слепой, контролируемый плацебо, параллельный эксперимент, были изучены 33 человека, принимающих антипсихотические препараты, с клиническим высоким риском психоза, и 19 здоровых контролей с использованием задачи вербального обучения fMRI. В общей сложности 16 субъектов в группе высокого риска получили однократную пероральную дозу CBD (600 мг) и 17 получили плацебо. Участникам контрольной группы не давали никаких лекарств. Результаты показали, что однократная доза CBD нормализовала функцию мозга у пациентов с высоким риском на периферии, где у лиц с высоким риском наблюдалась аномальная активация в условиях плацебо. Эти конкретные области, включая гиппокамп, средний мозг и полосатый мозг, также сильно вовлечены в патофизиологию возникновения психоза. Нормализация аберрантной функции мозга в этих областях с помощью CBD может лежать в основе терапевтических эффектов, наблюдавшихся в предыдущих исследованиях у пациентов с установленным психозом и тревожными расстройствами.
С точки зрения эффектов после продолжения лечения, результаты того же исследования, в котором изучалось влияние 3-недельного лечения CBD (600 мг/сут) на симптомы и функциональную активацию мозга, являются ожидаемыми терапевтическими достижениями. Таким образом, первоначальные данные подтверждают, что CBD является потенциальным новым методом лечения для людей с клинически высоким риском психоза, а его профиль доброкачественных побочных эффектов, как видно из других данных (см. ниже), делает его особенно подходящим кандидатом на лечение для этой группы пациентов. Действительно ли CBD может изменить течение расстройства и предотвратить возникновение психоза, потребуются более масштабные клинические испытания в течение более длительного периода времени. Такие исследования были начаты недавно, и ожидается, что их результаты внесут значительный вклад в базу фактических данных.
Психоз при спектрах расстройств, не связанных с шизофренией
Дополнительные дополнительные доказательства использования CBD при психозе получены в результате исследования психоза при болезни Паркинсона. В небольшом пилотном исследовании с открытой маркировкой шесть пациентов с психозом болезни Паркинсона получали пероральный CBD в течение 4 недель, титрованный из средней дозы 150-400 мг/сут в дополнение к их текущим схемам лечения. Употребление CBD было связано со значительным уменьшением психотических симптомов и хорошо переносилось, без каких-либо клинических побочных эффектов. CBD также улучшил общие баллы по Единой шкале оценки болезни Паркинсона и не ухудшил когнитивные или двигательные функции. Хотя осторожность оправдана из-за небольшого размера выборки и отсутствия контроля плацебо, эти результаты подтверждают мнение о том, что CBD безопасен, хорошо переносится и может быть эффективным для лечения психоза при спектральных расстройствах, не связанных с шизофренией. В настоящее время планируются клинические испытания II фазы CBD для лечения психоза при болезни Паркинсона и поведенческих симптомов (включая психотические симптомы) при болезни Альцгеймера.
В дополнение к своим антипсихотическим свойствам, более широкий фармакологический профиль CBD, который включает анксиолитическое, седативное, противосудорожное и, следовательно, потенциальное стабилизирующее настроение действие, повышает возможность терапевтического потенциала при биполярном расстройстве (с психозом или без него), а также при однополярных расстройствах настроения. Помимо анекдотических сообщений, CBD до сих пор тестировалось у двух пациентов с биполярным расстройством I, испытывающих маниакальный эпизод с психотическими особенностями. Две пациентки в стационаре получали плацебо в течение 5 дней, после чего пероральный CBD титровался от 600 до 1200 мг/сут в течение 24 дней. Один пациент получал сопутствующий оланзапин в период с 6 по 20 день, в то время как другой пациент этого не делал. Симптомы оценивались с использованием шкалы оценки BPRS и Мании молодого возраста. CBD не давал никаких дополнительных преимуществ по сравнению с тем, что наблюдалось после комбинированного лечения CBD и оланзапином у первого пациента, и у второго пациента не было никакой пользы от монотерапии CBD. Эти негативные результаты согласуются с отсутствием эффектов CBD, наблюдаемых в модели мании у животных (гиперлокомоция). Тем не менее, эффективен ли CBD для других специфических симптомов биполярного расстройства (таких как биполярная депрессия и тревога), в настоящее время неизвестно, но в настоящее проводятся клинические испытания. Хотя это и не входит в компетенцию данного обзора, также стоит отметить, что CBD обладает предполагаемыми эффектами, подобными антидепрессантам (хотя до сих пор в доклинических исследованиях), которые, как полагают, опосредованы рецепторами серотонина 5-HT1A, что может указывать на терапевтический потенциал для расстройств настроения, таких как депрессия.
Безопасность и побочные эффекты
Несмотря на то, что CBD был признан безопасным и хорошо переносимым в трех (относительно краткосрочных) клинических испытаниях по психозу на сегодняшний день, общий объем данных все еще невелик, и, следовательно, возможно, накопилось недостаточно побочных явлений. При измерении в терминах «лет пациента» (т. е. число пациентов, получавших новое лекарственное средство, умноженное на продолжительность лечения), для достоверной оценки безопасности и переносимости рекомендуется использовать данные не менее чем за 1000 пациенто-лет или более. Это следует из представления о том, что чем шире клиническое применение и опыт назначения лекарств в различных клинических сценариях, тем лучше (и более детально) мы знаем о его истинном профиле риска и пользы. Однако 1000 пациенто-лет приравнивается, например, к 1000 пациентам, принимающим CBD в течение 1 года или 500 пациентам в течение 2 лет. Крупнейшее на сегодняшний день РКИ CBD при психозе рандомизировало 43 пациента, получавших CBD в течение 6 недель. Это подчеркивает значительную пропасть между текущим уровнем знаний и критерием достаточности фактических данных о риске и выгоде. Поэтому необходимы более крупные рандомизированные контролируемые исследования с более длительными сроками лечения.
Учитывая более широкие представления в литературе (не ограниченную исследованиями по психозу), дозы до 1500 мг/сут хорошо переносились людьми с небольшим количеством побочных эффектов или без них, хотя такие дозы в основном назначались очень немногим пациентам в отчетах о серии случаев. Первый всеобъемлющий обзор побочных эффектов, связанных с CBD (in vivo и in vitro), показал, что CBD нетоксичен в клеточных линиях и не оказывает неблагоприятного воздействия на физиологические параметры, такие как частота сердечных сокращений, кровяное давление и температура тела, желудочно-кишечный транзит, и психомоторная или психологическая функция. Второй обзор расширил эти выводы и подтвердил, что в целом CBD обладает благоприятным профилем безопасности. Однако CBD не полностью свободен от побочных эффектов; работа in vitro предполагает, что CBD может влиять на жизнеспособность клеток, потенциал оплодотворения и функцию переносчика лекарств/Р-гликопротеина, и сообщения о (в основном легких) клинических побочных эффектах начинают накапливаться по мере того, как объем доступной литературы становится обоснованным. Наиболее распространенные побочные эффекты в клинических исследованиях включают диарею, усталость или седативное действие, а также изменения аппетита и веса.
Успокоительное.
Идея о том, что CBD может вызывать седативное действие, является повторяющейся темой, и существует множество предполагаемых связей между эндоканнабиноидной системой и циклом сна–бодрствования. Одно из самых ранних исследований показало, что 600 мг CBD вызывали седативное действие у небольшой выборки здоровых людей. У людей с бессонницей терапевтический эффект, наводящий на мысль о седации (увеличение времени сна, менее частые пробуждения), был отмечен после 160 мг CBD в день. Однако другие исследования показали, что CBD противодействует седативным эффектам ТГК, и недавнее исследование, посвященное изучению влияния 300 мг CBD (по сравнению с плацебо) на цикл сна-бодрствования, не сообщало о влиянии на седацию, хотя это было у здоровых людей. В обзоре сделан вывод о том, что этот эффект зависит от дозы, при более низких дозах, оказывающих стимулирующее действие на цикл сон–бодрствование, но более высоких дозах, оказывающих седативное действие. Учитывая вышеупомянутые доказательства того, что более высокие дозы CBD, вероятно, необходимы для получения антипсихотических эффектов, особенно у пациентов с психотическими расстройствами (например, 800 мг/сут или более), побочные эффекты седативных средств могут быть особенно распространены при использовании для этого показания и требуют дальнейшего исследования.
Желудочно-кишечный тракт
Исследования по эпилепсии сообщают о диарее примерно у 15-20 % лиц, получавших CBD.90 В крупнейшем исследовании у пациентов с психозом 9 % из тех, кто получал CBD, по сравнению с 4 %, получавших плацебо, сообщили об этом побочном эффекте. В то время как тяжесть часто была легкой и разрешалась без лечения, одна отмена (из n=43) в группе CBD была вызвана тошнотой, диареей, болью в животе и рвотой. Несмотря на первоначальный обзор Бергамаски и коллег, предполагающий отсутствие влияния на моторику желудка, появляющаяся картина результатов заключается в том, что диарея является одним из наиболее распространенных побочных эффектов CBD. Это говорит о том, что он действительно увеличивает желудочно-кишечный транзит у людей, что может повлиять на его конечную приемлемость.
Метаболизм лекарств в печени.
CBD является мощным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, которые относятся к семейству ферментов цитохрома Р450, которые вместе метаболизируют более 60 % назначаемых лекарств, включая многие антидепрессанты, антипсихотики и бензодиазепины. CBD, следовательно, может оказывать влияние на циркулирующие концентрации других лекарств. В контексте психоза, когда вероятна сопутствующая антипсихотическая терапия, такие эффекты могут потребовать тщательного мониторинга и корректировки дозы.
Ферменты печени.
Метаанализ исследований, проведенных при эпилепсии, показал, что CBD был связан со значительным повышением сывороточных аминотрансфераз, с коэффициентом риска 14,14 (95% ДИ=4,48-44,60) в исследованиях с использованием CBD 20 мг/кг. Хотя в этом мета–анализе был выявлен потенциал токсичности для печени, ни одно событие в рамках отдельных исследований не соответствовало критериям длительного повреждения печени (т. е. на основе билирубина). Поэтому рекомендуется мониторинг функции печени, особенно в течение первых 30 дней лечения. Учитывая потенциально серьезный характер и последствия этого потенциального побочного эффекта, в будущих исследованиях следует попытаться оценить такие эффекты (и в дополнительных группах пациентов).
Нерегулируемые безрецептурные продукты CBD.
Одним из следствий всплеска общественного интереса к CBD является то, что широкий спектр нерегулируемых продуктов, предположительно содержащих CBD, в настоящее время широко доступен в интернет-магазинах и магазинах на высоких улицах. Эти продукты явно не должны использоваться в медицинских целях (обзор см. Фримен и коллеги), поскольку они не регулируются, не фармацевтического качества и не производятся в условиях надлежащей производственной практики; их ингредиенты и доза не контролируются, при этом имеющиеся данные показывают, что дозировка сильно варьируется и противоречит маркировке; и существует вероятность того, что такие продукты могут быть загрязнены высоким содержанием других каннабиноидов (таких как ТГК), которые могут нанести вред психическому здоровью и особенно вредны для людей с психотическими расстройствами. В лучшем случае такие продукты представляют собой дорогостоящее плацебо из–за обычно низких доз CBD на прием (например, 25 мг/доза по сравнению с 600-1000 мг/день в клинических исследованиях), но в худшем случае эти продукты могут быть активно вредными из-за высокого риска загрязнения другими каннабиноидами. Это особенно относится к лицам с психотическими расстройствами, но также и к детям, молодым взрослым и подросткам, где воздействие каннабиноидов в эти критические периоды развития и созревания мозга может иметь особенно серьезные и стойкие распространяющиеся последствия.
Таким образом, CBD, по-видимому, демонстрирует благоприятный профиль безопасности и переносимости, но данных по-прежнему недостаточно, особенно в отношении хронического воздействия на людей. Оказывает ли CBD неблагоприятное воздействие на ферменты печени и печеночный метаболизм и, следовательно, на потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами, остается важным направлением будущих исследований. В дальнейшем будущие клинические испытания должны быть направлены на сбор четкой информации о побочных эффектах. Хотя эти будущие исследования действительно могут показать, что CBD связан с распространенными желудочно–кишечными и, возможно, седативными побочными эффектами, соотношение риска и пользы все еще может быть благоприятным, особенно по сравнению с нынешним статус-кво лечения психоза: антипсихотиками.
Потенциальные механизмы, лежащие в основе антипсихотических эффектов каннабидиола
Идея о том, что CBD может обладать терапевтическим потенциалом, возникла из наблюдений за тем, что он оказывает противоположное действие на ТГК на фармакологическом/молекулярном, нервном (системном) и поведенческом уровнях. Основной молекулярной мишенью для ТГК является рецептор CB1, где он оказывает частичное агонистическое действие. Молекулярные механизмы CBD менее ясны, но его очевидная способность ослаблять эффекты ТГК привела к предположению, что он может быть обратным агонистом/антагонистом рецепторов CB1. Хотя, в отличие от ТГК, CBD обладает низким сродством к CB1, он, по-видимому, «антагонизирует агонисты» этого рецептора даже при относительно низких концентрациях, потенциально посредством отрицательной аллостерической модуляции.
Другим механизмом, с помощью которого CBD может оказывать антипсихотическое действие, является усиление регуляции эндоканнабиноидного анандамида, вероятно, путем ингибирования его деградирующего фермента, гидролазы амида жирных кислот. Это согласуется с вышеупомянутыми выводами Левека и коллег, где CBD повышал уровни анандамида в сыворотке крови у пациентов с психозом, причем это увеличение значительно связано с сопутствующим уменьшением психотических симптомов. Дополнительные фармакологические эффекты CBD, которые были описаны, включают активацию рецепторов 5-HT1A, транзиторных рецепторных потенциальных ваниллоидных рецепторов типа 1, GPR55 и, возможно, различные другие механизмы.
Рецепторы CB1 широко экспрессируются в головном мозге с наибольшими концентрациями в мезокортиколимбических областях. В соответствии с этим распределением, основанным на экспериментальных исследованиях на людях, включающих введение каннабиноидов, рецепторы CB1, по-видимому, участвуют в многочисленных когнитивных процессах, обслуживаемых кортиколимбической схемой, таких как обучение и память, обработка информации и торможение реакции, которые также, как известно, нарушены у пациентов с психозом. Многочисленные данные экспериментальных исследований здоровых добровольцев показывают, что CBD модулирует функцию мозга (в противоположном направлении от THC) во время каждого из этих когнитивных процессов в их соответствующих нервных субстратах. Это говорит о том, что на уровне систем мозга, механизм антипсихотических эффектов CBD может быть опосредован модуляцией функции этих нервных субстратов. В соответствии с этим, у пациентов с клинически высоким риском психоза было также обнаружено, что CBD нормализует активацию в ключевых областях мозга, сильно связанных с началом психоза и психотическими симптомами (такими как гиппокамп, средний мозг и полосатый мозг).
Заключение
Первоначальные клинические испытания показывают, что CBD безопасен, хорошо переносится и может оказывать антипсихотическое действие на пациентов с психозом. Есть некоторые признаки того, что CBD может быть особенно эффективным на ранних стадиях расстройства, например, у пациентов с клинически высоким риском и у пациентов с первым эпизодом психоза. Исследования нейровизуализации показывают, что CBD может оказывать свое терапевтическое воздействие посредством модуляции функций мозга в областях, которые, как известно, изменяются у пациентов с психозом в различных когнитивных парадигмах. Остаются вопросы относительно полного профиля побочных эффектов CBD, с сообщениями об увеличении ферментов печени и потенциальной токсичности для печени, но наиболее часто сообщаемые побочные эффекты (такие как диарея и седативное действие), вероятно, будут как легкими, так и доброкачественными. Для точной оценки профиля риска и пользы CBD требуется более значительный объем фактических данных, включая более масштабные исследования с более длительным применением CBD (например, до 2 лет). В ожидании таких доказательств, если бы лечение CBD в конечном счете было связано в основном с распространенными седативными и желудочно-кишечными побочными эффектами, это, вероятно, все еще указывало бы на благоприятный профиль переносимости по сравнению с профилями побочных эффектов лицензированных в настоящее время антипсихотических препаратов. Учитывая, что CBD оказывает антипсихотическое действие, не воздействуя непосредственно на дофаминовые рецепторы, он может представлять совершенно новый класс лечения психоза. CBD также может иметь терапевтическую ценность до начала откровенного психоза у пациентов с клинически высоким риском этого расстройства, а также у пациентов с психозом, не связанным с расстройствами спектра шизофрении, такими как болезнь Паркинсона. Нерегулируемые безрецептурные продукты, содержащие CBD, явно не должны использоваться в медицинских целях. В целом, CBD в настоящее время представляет собой перспективное потенциальное новое лечение для пациентов с психозом. Если успех, наблюдаемый в начальных клинических исследованиях, будет воспроизведен в крупномасштабных испытаниях с хроническим введением, CBD может стать первым лицензированным недопаминергическим лечением психоза.
Финансирование
Авторы раскрыли информацию о получении следующей финансовой поддержки для исследования, авторства и публикации этой статьи: SB была поддержана грантами Совета медицинских исследований Великобритании (MRC) (MR/J012149/1) и Национального института исследований в области здравоохранения (Премия NIHR для ученых-клиницистов; NIHR CS-11-001). SB также был поддержан Центром биомедицинских исследований психического здоровья NIHR (BRC) в Южном Лондоне и Фондом Национальной службы здравоохранения Модсли (NHS) и Королевским колледжем Лондона. Высказанные мнения принадлежат авторам и не обязательно принадлежат NHS, NIHR, MRC или Департаменту здравоохранения и социального обеспечения. Спонсоры не играли никакой роли в подготовке, рассмотрении или утверждении рукописи и принятии решения о представлении рукописи для публикации.
Заявление о конфликте интересов
Авторы заявляют, что конфликта интересов нет.
Этическое заявление
Этическое одобрение не требовалось, потому что это обзор.
Идентификатор ОРЦИДА Кэти Дэвис https://orcid.org/0000-0003 — 3011-8643