Зміст
Резюме: психотичні розлади, такі як шизофренія, є гетерогенними і часто виснажливими станами, які вносять істотний внесок у глобальний тягар хвороб. Введення антагоністів рецепторів дофаміну D2 в 1950-х роках зробило революцію в лікуванні психотичних розладів, і вони залишаються основою нашого арсеналу лікування психозів. Проте традиційні антипсихотики пов’язані з низкою побічних ефектів, і значна частина пацієнтів не досягає адекватної ремісії симптомів. Тому існує необхідність в нових втручаннях, особливо з механізмом дії, що не є антагоністом D2. Каннабідіол( CBD), НЕ п’янкий компонент рослини каннабісу, став потенційним новим класом антипсихотиків з унікальним механізмом дії. У цьому огляді ми описуємо перспективи CBD як потенційного нового методу лікування психотичних розладів. Спочатку ми розглянемо докази з точки зору доклінічної роботи та експериментальних досліджень на людях та нейровізуалізації. Потім ми узагальнимо поточні дані про клінічну ефективність CBD з точки зору позитивних, негативних та когнітивних симптомів, безпеки та переносимості, а також потенційних механізмів, за допомогою яких CBD може мати антипсихотичну дію.
Вступ
Психотичні розлади, такі як шизофренія, є гетерогенними і часто виснажливими станами, які вносять істотний внесок у глобальний тягар хвороб. Пацієнти з психозом представлені з цілим рядом психопатологій в області позитивних, негативних і когнітивних симптомів. Введення антагоністів рецепторів дофаміну (в першу чергу D2) в 1950-х роках зробило революцію в лікуванні психотичних розладів, і вони залишаються основою нашого арсеналу лікування психозів. Однак значна частина пацієнтів або не реагує на традиційні антипсихотичні препарати, або не досягає повної або адекватної ремісії симптомів. Крім того, більшість сучасних антипсихотиків націлені тільки на позитивні симптоми психозу, з невеликим впливом на негативні або когнітивні симптоми. Антипсихотики, що діють на допамін, також пов’язані з низкою побічних ефектів, деякі з яких можуть бути серйозними і які можуть сприяти неприв’язаності. Тому існує необхідність в нових втручаннях, особливо тих, які мають механізм дії, не пов’язаний з антагоністом D2, і які, таким чином, допоможуть уникнути деяких побічних ефектів прямої модуляції дофамінової системи. Відповідно до цього в останні роки зростає інтерес до розробки методів лікування з альтернативними механізмами дії.
Накопичення доказів залучає ендоканабіноїдну систему в патофізіологію психозу. Недавній метааналіз показав, що пацієнти з психозом мають значно вищі рівні ендоканабіноїдного анандаміду як в спинномозковій рідині, так і в крові, а також більш високу експресію основного центрального рецептора каннабіноїду 1 (CB1) на периферичних імунних клітинах. Цей підвищений ендоканабіноїдний тонус спостерігався на всіх стадіях хвороби, від продрому до хронічного психозу. Зміни експресії рецептора CB1 також спостерігалися в посмертних тканинах і in vivo у пацієнтів з психозом. Якщо ендоканабіноїдна система відіграє роль у патофізіології психозу, це підвищує цікаву можливість того, що фармакологічні сполуки, які модулюють цю систему, можуть мати терапевтичну цінність.
Каннабідіол (CBD), фітоканабіноїдний компонент сатіва канабісу, був оголошений одним з таких потенційних методів лікування. У той час як основний психоактивний інгредієнт каннабіса, дельта9-тетрогідроканнабінол (ТГК), має анксіогенні, психотоміметичні та амнестичні ефекти, CBD НЕ п’янить і має потенційні анксіолітичні, антипсихотичні та протисудомні властивості і не має шкідливого впливу на пам’ять. Епідеміологічні дані підтверджують ці протилежні профілі ефектів.; великі дані свідчать про те, що вживання канабісу є фактором ризику розвитку психозу і результатівканабісОднак несприятливі наслідки вживання канабісу для ризику виникнення і подальшого результату психозу особливо очевидні при використанні канабісу, подібного сканк, з високою ефективністю (тобто. з високим рівнем ТГК і низьким рівнем CBD), на відміну від тих, хто використовує масло каннабіса (тобто з більш низьким ТГК і більш високим CBD). Ця картина результатів узгоджується з доказами того, що CBD не тільки надає протилежну дію на ТГК,а також може блокувати деякі з його несприятливих (і особливо психотомиметических) ефектів.
Важливо відзначити, що CBD має інший механізм дії в порівнянні з антагоністами дофамінових рецепторів і, отже, може являти собою абсолютно новий клас антипсихотичного лікування. Це пов’язано з численними перевагами. По-перше, уникаючи антагонізму дофамінових рецепторів, можна уникнути таких побічних ефектів, як екстрапірамідні симптоми і підвищення рівня пролактину. По-друге, якщо CBD діє через різні молекулярні шляхи до сучасних антипсихотиків, його можна було б використовувати не тільки як монотерапію, але потенційно як додаткове лікування поряд з існуючими антипсихотиками, з потенційним додатковим підвищенням ефективності. Незважаючи на те, що CBD в даний час випробовується щодо ряду психічних розладів та станів фізичного здоров’я, цей огляд узагальнює поточні дані про терапевтичний потенціал CBD як засобу для лікування психозу.
Докази антипсихотичного потенціалу каннабідіолу
Накопичуються дані про антипсихотичний потенціал CBD отримані з ряду різних джерел. Це включає доклінічну роботу, експериментальні дослідження на здорових добровольцях, які порівнюють нейрокогнітивні ефекти ТГК і CBD, а також дослідження, які вивчають, чи може CBD блокувати або послабити симптоматичні ефекти ТГК.
Доклінічні дані
Непрямі докази антипсихотичних і анксіолітичних ефектів CBD отримані в результаті доклінічних досліджень, в яких специфічні особливості психотичних розладів моделюються на тваринах і дозволяють досліджувати потенційні терапевтичні ефекти від молекулярного до поведінкового рівнів.
Гиперлокомоция.
Вважається, що гіперлокомоція є моделлю позитивних психотичних симптомів і може бути збережена за допомогою антипсихотиків. Показано, що CBD зменшує гіперлокомоцію, спричинену амфетаміном (агоністом дофаміну) та кетаміном [антагоністом рецептора N-метил-D-аспартату (NMDA)], в той же час не викликаючи каталепсії, що говорить про те, що він надає антипсихотичну благотворну дію без шкідливих моторних побічних ефектів, з профілем, що нагадує профіль атипового антипсихотичного клозапіну.
Дефіцит передімпульсного гальмування.
Дефіцит передімпульсного гальмування (PPI) являє собою сенсомоторні порушення стробування, які вважаються стабільною ознакою (біо), який присутній у всьому спектрі психозів. Було виявлено, що перипубертатный CBD запобігає розвитку дефіциту PPI в моделі спонтанно гіпертензивного штаму щурів, що дозволяє припустити, що CBD може надавати тривалу профілактичну дію, в той час як він не чинив негативного впливу на PPI у контрольної групи мишей.
Соціальне відчуження та пізнання.
Лікування метилазоксиметанолом викликає численні поведінкові та когнітивні порушення (соціальна взаємодія та розпізнавання нових об’єктів), а також ряд патофізіологічних проявів, аналогічних таким при шизофренії, включаючи змінену експресію CB1 в префронтальній корі. Перипубертатний CBD звернув назад зміни експресії CB1, викликані метилазоксиметанолом, і фенотип, подібний до шизофренії, жоден з яких не зберігається при галоперидолі. Було виявлено, що CBD зменшує соціальну абстиненцію, викликану ТГК, але не поліінозино-поліцитидиловою кислотою. CBD також може послабити зміни в соціальній поведінці, викликані MK-801 (антагоніст рецептора NMDA)., пізнання і експресія різних гліальних маркерів. Ці останні дані свідчать про потенційних нейропротекторных і протизапальних властивості CBD, що підтверджується незалежними доказами того, що CBD може сприяти нейрогенеза гіпокампу і збереженню функції пам’яті, згідно з дослідженнями на людях, показують, що CBD послаблює когнітивні порушення, викликані ТГК.
Експериментальні та нейровізуалізаційні дослідження на людях
Додаткове розуміння антипсихотичної потенціалу CBD було отримано в результаті досліджень за допомогою нейровізуалізації, які надають кошти для неінвазивного вивчення систем (тобто нервових субстратів), на які CBD може впливати для отримання своїх антипсихотичних та анксіолітичних ефектів in vivo.
Показано, що ТГК та CBD мають протилежний вплив на регіональну активацію мозку при виконанні різних когнітивних завдань у здорових людей. Цікаво, що це було виявлено в областях мозку, де пацієнти з психозом виявляють дисфункцію, і під час виконання завдань, які, як відомо, порушуються через вживання каннабіса. Використовуючи подвійну сліпу, контрольовану плацебо схему повторних вимірювань, 15 здорових добровольців були тричі обстежені за допомогою функціональної магнітно-резонансної томографії (МРТ) після прийому одноразової дози CBD (600 мг), ТГК (10 мг) або плацебо. у цій серії експериментів психотичні симптоми , викликані ТГК, були безпосередньо пов’язані з послаблюючими ефектами ТГК на активацію смугастого тіла під час вербального запам’ятовування та обробки інформації, припускаючи, що психотогенні ефекти ТГК можуть бути частково опосередковані впливом на смугасте тіло. Навпаки, CBD посилював активацію в тих же областях під час виконання завдання і не викликав психотичних симптомів. При перегляді переляканих осіб ТГК посилював активацію в мигдалеподібному тілі, що було пов’язано з індукцією симптомів тривоги і підвищеною фізіологічною тривожністю (вимірюваної за допомогою реакції провідності шкіри). І навпаки, CBD послаблював активацію мигдалини, і це було в значній мірі пов’язано з одночасним викликаним CBD зниженням фізіологічної тривожності (реакція провідності шкіри), припускаючи, що ці ефекти можуть пояснювати анксіолітичні властивості CBD. ТГК і CBD також надавали прямо протилежний вплив на активацію в гіпокампі під час реакції гальмування, верхньої скроневої кори при прослуховуванні мови, потиличної кори під час візуальної обробки і на функціональну зв’язок з областями, обробними увагу.
Додаткові докази захисної дії CBD проти психотоміметичних, анксіогенних і погіршуючих когнітивні функції ефектів ТГК отримані в результаті експериментальних досліджень, в яких два канабіноїди застосовувалися спільно. ТГК може бути використаний в якості експериментальної моделі психозу у людей, оскільки його гостре введення здоровим людям може викликати минущі психотичні симптоми (як позитивні, так і негативні), а також когнітивні порушення, подібні до тих, які спостерігаються при шизофренії. В одному дослідженні шість здорових добровольців двічі отримували ТГК внутрішньовенно (1,25 мг), один раз перед внутрішньовенним введенням плацебо і один раз CBD (2,5 мг) в подвійному сліпому дослідженні. На рівні групи, введення ТГК з попередньою обробкою плацебо було пов’язане з минущими психотоміметичними ефектами, які не спостерігалися за умови попередньої обробки CBD. Більш велике дослідження між групами (n=48) показало, що в порівнянні з плацебо попередня обробка 600 мг перорального CBD зменшувала параною і порушення епізодичної пам’яті, викликані 1,5 мг внутрішньовенного ТГК.
Таким чином, зростаюча кількість літератури свідчить про те, що CBD послаблює психотичні, тривожні та когнітивні ефекти, спричинені ТГК у здорових людей як на нейрофізіологічному, так і на поведінковому (психопатологічному) рівні. Крім того, CBD має зворотний ТГК ефект на периферичному рівні активації мозку і функціональної пов’язаності по цілому ряду когнітивних завдань (в тому числі обробка інформації, навчання і пам’ять, реакції гальмування і обробка страху) яка в переферії, як відомо, порушена у пацієнтів з психозом. Накопичені докази підтверджують потенційну терапевтичну роль CBD у лікуванні психозу та послідовні незалежні докази того, що CBD має антипсихотичні ефекти (див.
Каннабідіол при психозі: Сучасні клінічні дані
Позитивні та негативні психотичні симптоми
початкові дослідження. у 1990-х роках були проведені перші дослідження, присвячені вивченню впливу CBD на пацієнтів з психозом. Результати одного (n=1) тематичного дослідження 19-річної жінки з гостро загострилася шизофренією повідомили, що пероральний CBD, титруемый до 1500 мг/добу протягом 4 тижнів, був пов’язаний з зменшенням психотичних симптомів, вимірюваних за допомогою короткої психіатричної рейтингової шкали (BPRS). У наступній серії випадків вивчалися ефекти пероральної монотерапії CBD (до 1280 мг/добу) протягом 30 днів у трьох пацієнтів з резистентністю до лікування шизофренії. Тут у одного пацієнта спостерігалося помірне поліпшення показників BPRS, в той час як у двох цього не відбулося, але CBD добре переносився: не повідомлялося про побічні ефекти навіть до максимальної дози. CBD в даний час вивчається в ряді більш масштабних досліджень, включаючи рандомізовані контрольовані випробування (Таблиця 1). Поточна стаття не була задумана як повністю систематичний огляд, але, наскільки нам відомо, інформація про попередні клінічні випробування CBD при психозі є повним і точним записом всіх відповідних досліджень до липня 2019 року.
Таблиця 1. Огляд досліджень, присвячених вивченню каннабідіолу у пацієнтів з психозом.
| вивчення | експеримент | Режим CBD | метод оцінки | результати |
| Zuardi | один пацієнт з шизофренією; звіт про випадок з відкритою міткою | до 1500 мг / добу протягом 4 тижнів | BPRS | значне зменшення симптомів |
| Zuardi | 3 резистентних до лікування пацієнта з шизофренією; серія випадків монотерапії з відкритою міткою | до 1280 мг / добу протягом 4 тижнів | BPRS | незначне поліпшення у одного пацієнта, відсутність відповіді у двох пацієнтів |
| Zuardi | шість пацієнтів з хворобою Паркінсона з психотичними симптомами; відкрите пілотне дослідження | до 600 мг / добу протягом 4 тижнів | BPRS, Паркінсон Психоз, опитувальник |
значне зменшення психотичних симптомів |
| Zuardi | два пацієнти з біполярним розладом, які переживають з епізодами маніакального психозу; серія експериментів з більш високою сліпотою | до 1200 мг / добу протягом 24 днів | Young Mania, Rating Scale, BPRS | відсутність симптоматичного поліпшення після монотерапії CBT як окремо (n=1), так і на додаток до поліпшень після CBD плюс оланзапін (n=1) |
| Hallak | 28 пацієнтів з шизофренією; вихідні показники порівняно з такими після прийому плацебо (n=10), 300 мг CBD (n=9) або 600 мг CBD (n=9) через 1 місяць | разова доза 300 або 600 мг | Stroop Colour, Word Test | продуктивність тесту Струпа значно покращилася в групі плацебо і 300 мг CBD; чисельне (незначне) поліпшення в групі 600 мг CBD |
| Leweke | 39 пацієнтів з шизофренією; рандомізоване подвійне сліпе монотерапевтичне дослідження CBD (n=19) порівняно з антипсихотичним амісульпридом (n=20) | до 800 мг / добу протягом 4 тижнів | BPRS, PANSS | значне зменшення позитивних, негативних, загальних і загальних симптомів в обох групах. Значно менше побічних ефектів у групі CBD |
| Leweke | 29 пацієнтів з шизофренією; рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване перехресне дослідження | 600 мг / добу протягом 2 тижнів | PANSS | чисельне, але незначне поліпшення психотичних симптомів, пов’язаних з лікуванням CBD |
| McGuire | 88 пацієнтів з шизофренією; рандомізоване подвійне сліпе дослідження додаткового CBD (n=43) порівняно з плацебо (n=45) | 1000 мг / добу протягом 6 тижнів | PANSS, CGI, GAF, Cognition |
значне зменшення позитивних симптомів і пацієнтів, які отримували лікування CBD, з більшою ймовірністю оцінюється як покращене / не таке важке захворювання лікарями (CGI) |
| Boggs | 36 пацієнтів з шизофренією; рандомізоване подвійне сліпе дослідження додаткового CBD (n=18) порівняно з плацебо (n=18) | 600 мг / добу протягом 6 тижнів | PANSS, MATRICS |
відсутність впливу CBD на когнітивні здібності або позитивні, негативні або загальні симптоми |
| Bhattacharyya | 33 пацієнти в CHR з приводу психозу; рандомізований подвійний сліпий експеримент; 16 суб’єктів CHR, призначених CBD і 17 – плацебо; 19 контрольних | разова доза 600 мг | fMRI (brain activation during verbal learning task) | CBD нормалізував функцію мозку у осіб з хронічною серцевою недостатністю в регіонах, де у осіб з хронічною серцевою недостатністю спостерігалася аномальна активація під дією плацебо |
| BPRS, Коротка психіатрична рейтингова шкала; CBD, каннабидиол; CGI, Клінічна глобальна шкала вражень; CHR, клінічний високий ризик; fMRI, функціональна магнітно-резонансна томографія; GAF, Глобальна шкала оцінки функціонування; MATRICS, Когнітивна батарея консенсусу MATRICS (MCCB); PANSS, Шкала позитивних і негативних синдромів | ||||
CBD в якості монотерапії.
Одне з перших знакових досліджень у пацієнтів з шизофренією порівнювало 800 мг/добу перорального CBD з 800 мг/добу антипсихотичного амісульприду. У рандомізованому подвійному сліпому паралельному дослідженні 39 пацієнтів з гострим загостренням симптомів шизофренії отримували лікування протягом 4 тижнів.До 28-го дня спостерігалося значне зниження шизофренічних симптомів, визначених з використанням шкали позитивних і негативних синдромів (PANSS), в обох групах CBD (зміна від вихідного рівня до 28-го дня; M±SD=-9,0±6,1, р<0,001) і групи амісульприду (-8,4±7,5, р<0,001), без істотної різниці в ефективності між методами лікування. Ця картина результатів виявлена також для негативних, загальних симптомів, зі значним зниженням до 28-го дня в обох групах лікування і без істотних відмінностей в процесах лікування. Ці результати стали першим переконливим свідченням того, що CBD може мати антипсихотичну ефективність, враховуючи припущення про неповноцінність антагоніста D2/D3 амісульприду. Однак найбільш вражаючі результати були отримані при оцінці побічних ефектів. Екстрапірамідні симптоми, збільшення ваги і підвищення рівня пролактину є поширеними побічних ефектів антипсихотиків; амісульприд значно збільшив кожен з цих параметрів з вихідного рівня до 28-го дня (всі р<0,05).53 однак ні з одним з цих побічних ефектів в групі CBD не було виявлено істотних змін, і різниця між лікуванням була значною (всі р<0,01), при цьому CBD демонстрував помітно кращий профіль побічних ефектів. Виявлення більшої переносимості на тлі аналогічної ефективності є особливо багатообіцяючим, оскільки дотримання і прихильність сучасним антипсихотичним методам лікування ускладнені їх часто серйозними побічними ефектами. Зростання толерантності, у свою чергу, пов’язане з гіршим прогнозом (наприклад, більш тяжким рецидивуюче-ремітуючим перебігом) і найгіршими функціональними наслідками. Тому новий антипсихотик без таких побічних ефектів може призвести до поліпшення прихильності і кращих результатів. Нарешті, для розуміння механізмів, за допомогою яких CBD може надавати свою антипсихотичну дію, концентрації анандаміду в сироватці крові були виміряні до і після лікування в обох групах. Як і передбачали автори, рівні анандаміда були значно вище в групі, що одержувала CBD, порівняно з групою амісульприду, але, можливо, більш цікавим було виявлення значного зв’язку між збільшенням вмісту анандаміда і вивчення психотичних симптомів у групі CBD (р=0,0012). Ці результати підтверджують ідею про те, що антипсихотичні ефекти CBD можуть бути пов’язані з його інгібуванням деградації анандаміду. Це узгоджується з попередньою роботою, що показує, що рівні анандаміду підвищуються при психотичних розладах (як було розглянуто Мінічіно і колегами) з більш , пов’язані з менш важкою симптоматикою.
CBD в якості додаткового лікування.
Зовсім недавно у 6-тижневому багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з паралельними групами CBD (1000 мг/добу; n=43) порівнювали з плацебо (n=45) як додаткове лікування до існуючих антипсихотичних схем у пацієнтів з шизофренією. Спостерігалося значне зниження симптомів шизофренії PANSS від вихідного рівня до кінцевої точки 6-тижневого дослідження в CBD порівняно з групою плацебо (різниця в лікуванні PANSS=-1,4, 95% ДІ= від-2,5 до -0,2; р=0,019). Пацієнти, які отримували CBD, також частіше оцінювалися як поліпшені (клінічна Глобальна шкала вражень; різниця в лікуванні CGI-I=-0,5, 95 % ДІ = від-0,8 до -0,1; р= 0,018) як не сильно хворі (-0,3, 95% ДІ= від-0,5 до 0,0; р= 0,044) лікарем. Хоча масштаби цих ефектів здаються скромними, часто буває, що методи лікування зазнають невдачі в додаткових пробних розробках, тому що досліджуваний метод лікування повинен демонструвати ефект, що перевищує ефект існуючого методу (тут антипсихотики, які мають відносно більший ефект). Тому той факт, що CBD справив такий додатковий ефект у порівнянні з супутнім антипсихотичним лікуванням, є багатообіцяючим. Також спостерігалося чисельне (але незначне) підвищення рівня загального функціонування [різниця в лікуванні за шкалою глобальної оцінки функціонування (GAF)=3,0, 95% ДІ= від -0,4 до 6,4; р=0,08] і когнітивні показники в групі лікування CBD в порівнянні з групою плацебо, але не було виявлено істотних відмінностей у ряді інших результатів, у тому числі за негативними і загальними показниками PANSS. Кількість побічних ефектів була однаковою між CBD (30 побічних ефектів у 15 пацієнтів) і плацебо (35 побічних ефектів у 16 пацієнтів), при цьому найбільш поширені побічні ефекти включали діарею, нудоту і головний біль. Більшість побічних ефектів були легкими і не вимагали втручання.
Використовуючи аналогічну методологію в 6-тижневому рандомізованому дослідженні паралельних груп, Боггс і колеги порівняли 600 мг / добу додаткового CBD в порівнянні з плацебо у 36 стабільних пацієнтів з хронічною шизофренією, які отримували антипсихотичні препарати. У цьому останньому дослідженні не було виявлено впливу додаткового CBD порівняно з плацебо на позитивні, негативні або загальні симптоми PANSS, а також не було ніякого впливу на когнітивні показники (основний результат дослідження, виміряний з використанням батареї консенсусу MATRICS; MCCB). Фактично, було виявлено, що тільки в групі плацебо з часом покращилися зведені бали MCCB, що, на думку авторів, може бути пов’язано з регресією до середнього або практичних ефектів, причому ця закономірність не спостерігалася в групі CBD, можливо, через посилення седативних або інгібуючих ефектів навчання. В цілому, CBD добре переносився, без погіршення психозу, настрою, суїцидальності або посилення побічних ефектів.
Причини контрастування результатів з двома більшими клінічними випробуваннями залишаються неясними і вимагають розгляду. Одним з факторів може бути нижча доза CBD( 600 мг / добу), що використовується Боггсом та колегами, у порівнянні з більш високими дозами 800 та 1000 мг / добу в попередніх дослідженнях. У той час як 600 мг (навіть в якості однієї гострої дози), як було показано, модулює функцію мозку в різних завданнях у здорових людей, і може запобігти гостру індукцію психотичних симптомів після ТГК, можливо, що більш висока терапевтична доза необхідна в контексті пацієнтів з психозом. Це узгоджується з результатами попереднього дослідження, в якому також застосовувалося 600 мг/добу у пацієнтів з шизофренією, і яке показало незначні результати для повного зменшення симптомів PANSS, хоча з цим дослідженням також був пов’язаний ряд проблем з організацією експерименту. Дослідження, проведені за межами публікацій з психозів, показують, що специфічні ефекти CBD слідують кривій зворотної залежності від дози U. Це може мати прагматичні наслідки для CBD як нової фармакотерапії, оскільки титрування дози для окремих пацієнтів створить практичні проблеми в клініці. У двох дослідженнях, в яких тестувалися множинні дози гострого CBD проти тривоги, викликаної публічними виступами, тільки проміжні дози CBD (300 мг) значно знижували тривогу, в той час як більш низькі і високі дози не знижували. Моделі тривоги на тваринах підтверджують цей ефект “доза-реакція”, при цьому анксіолітичні ефекти спостерігаються при більш низьких дозах, які зникають при більш високих. Однак, діапазон дозозалежної дії вважається більш вузьким для анксіолітика в порівнянні з антипсихотичними ефектами CBD, принаймні в доклінічних дослідженнях. Більш високі дози також, ймовірно, потрібні для антипсихотичних і анксіолітичних ефектів (огляд див.у розділі Кріппа і колеги). Необхідні подальші дослідження для визначення точних діапазонів доза-реакція для конкретних терапевтичних (тобто антипсихотичних та анксіолітичних) ефектів при конкретних психотичних розладах та інших клінічних станах.
Інші можливі фактори, які можуть пояснити відсутність позитивного ефекту лікування CBD у дослідженні Боггса та його колег, можуть бути пов’язані зі стадією захворювання та тяжкістю симптомів відповідних зразків. Учасники негативного дослідження Боггса та його колег були старшими (середній вік = 47 років) і страждали хронічною шизофренією зі стабільними симптомами, тоді як учасники дослідження Левека та його колег були молодшими (середній вік = 30 років) і були включені тільки в тому випадку, якщо у них конкретно було гостре загострення психотичних симптомів. Це відображено в більш високих середніх початкових показниках симптомів у дослідженні Левека (загальна кількість PANSS=93; позитивне=24) порівняно з дослідженням Боггса і колег (загальна кількість =80; позитивне=20). Однак негативні результати важче узгодити з позитивними результатами Макгуайра і колег, де рівні симптомів були порівнянні (загальна кількість PANSS=80; позитивне=18), а середній вік становив 41 рік. Дослідження Боггса та колег та Макгуайра та колег також вивчали аналогічний методологічний підхід (додатковий експеримент), хоча дослідження Макгуайра мали набагато вищу статистичну Потужність (n=88 проти n=36). У сукупності ці результати можуть свідчити про те, що молодші пацієнти на більш ранній стадії захворювання можуть отримати більше користі від лікування CBD, потенційно тому, що втручання на ранніх стадіях зупиняє патофізіологічні процеси до того, як відбудуться більш серйозні або стійкі нейронні зміни (які можуть бути менш піддаються подальшому втручанню). Ще одна потенційна відмінність між дослідженнями пов’язана з існуючими схемами антипсихотичного лікування в рамках додаткового експерименту. У той час як Макгуайр і колеги надають конкретні дані про точні антипсихотичні препарати, що використовуються в їх вибірці, Боггс і колеги надають тільки зведені класифікаційні дані. Проте, для порівняння, більше 90 % антипсихотиків, що використовуються як в CBD, так і в групах плацебо з дослідження Макгуайра, були другого покоління, і тільки ~8% були першого покоління. Проте в дослідженні Боггса 55 % групи CBD та 72 % групи плацебо приймали антипсихотики другого покоління, тоді як 50% групи CBD та 28% групи плацебо приймали антипсихотики першого покоління. Сучасні дані свідчать про те, що існують невеликі, але суттєві відмінності в ефективності між різними індивідуальними антипсихотиками в рамках класифікацій як першого, так і другого покоління. Таким чином, можливо, що Різне базове поєднання одночасних антипсихотиків може бути фактором, що сприяє відмінності в результатах.
Потенційний вплив CBD на когнітивні здібності
Психопатологія, пов’язана з психотичними розладами, часто розглядається в термінах позитивних і негативних симптомів. Однак Когнітивна дисфункція є помітною особливістю, яка тісно пов’язана з втратою соціальних / професійних функцій та інвалідністю. Когнітивні симптоми також несприйнятливі до будь-якого виду поточного лікування. Ряд початкових досліджень досліджував, чи може CBD покращити аспекти пізнання у пацієнтів з психозом.
Як зазначено вище, в клінічному дослідженні Боггса та його колег не спостерігалося суттєвого впливу CBD на когнітивні здібності, що було основним результатом дослідження. Найбільше клінічне дослідження CBD у пацієнтів з психозом також оцінювало когнітивні здібності, використовуючи коротку оцінку когнітивних здібностей при шизофренії (BACS). Хоча статистично значущих ефектів CBD на когнітивні здібності в цілому не спостерігалося, спостерігалося чисельне збільшення зведеного бала BACS, показники швидкості руху та виконавчі функції в CBD порівняно з групою плацебо. Дослідження застосування CBD у здорових людей також показують, що CBD може послабити гострі амнестичні ефекти введення ТГК, хоча, мабуть, це не впливає на навчання і пам’ять при відсутності існуючих порушень.
Окреме дослідження вивчало гострий вплив одноразової дози CBD на когнітивні функції у 28 пацієнтів з шизофренією. Результати тесту колірного слова Струпа, який індексує вибіркову увагу, були зіставлені на початковому рівні (без препарату) з одним з трьох станів паралельної руки 1 місяць по тому: плацебо (n=10), 300 мг CBD (n=9) і 600 мг CBD (n=9). У той час як продуктивність покращилася (чисельно) у всіх трьох групах від вихідного рівня до другої сесії, що вказує на ефект навчання тільки ті, хто отримував плацебо і більш низьку дозу CBD (300 мг), показали статистично значуще поліпшення. Автори припускають, що седативні ефекти CBD можуть лежати в основі відсутності поліпшень (пов’язаних з ефектами навчання / практики) у групі CBD з більш високими дозами. В цілому, чи має CBD благотворний вплив на когнітивні здібності у пацієнтів з психозом, в даний час неясно і залишається важливим напрямком для майбутніх досліджень.
Раннє втручання: до початку психозу
CBD також було показано для використання до початку психозу у пацієнтів з клінічним високим ризиком цього розладу. Ці люди мають клінічно значущі ослаблені психотичні симптоми і мають 20-30% – ний ризик розвитку психозу протягом 2 років. Накопичуються дані свідчать про те, що патофізіологічні процеси, що призводять до психозу, розвиваються протягом розладу, при цьому клінічний стан високого ризику надає унікальну можливість для профілактичного втручання. Проте недавні метааналізи привели до висновку, що існуючі методи лікування неефективні ні для запобігання переходу до психозу, ні для зменшення симптомів, що представляє собою значну незадоволену клінічну потребу. Крім того, оскільки багато хто з цих людей не перейдуть до психозу, фармакотерапія також повинна бути безпечною і добре переноситься.
Використовуючи рандомізований, подвійний сліпий, контрольований плацебо, паралельний експеримент, були вивчені 33 людини, які приймають антипсихотичні препарати, з клінічним високим ризиком психозу, і 19 здорових контролів з використанням завдання вербального навчання fMRI. Загалом 16 суб’єктів у групі високого ризику отримали одноразову пероральну дозу CBD (600 мг) і 17 отримали плацебо. Учасникам контрольної групи не давали жодних ліків. Результати показали, що одноразова доза CBD нормалізувала функцію мозку у пацієнтів з високим ризиком на периферії, де у осіб з високим ризиком спостерігалася аномальна активація в умовах плацебо. Ці конкретні області, включаючи гіпокамп, середній мозок і смугастий мозок, також сильно залучені в патофізіологію виникнення психозу. Нормалізація аберантної функції мозку в цих областях з допомогою CBD може лежати в основі терапевтичних ефектів, що спостерігалися в попередніх дослідженнях у пацієнтів з встановленим психозом і тривожними розладами.
З точки зору ефектів після продовження лікування, результати того ж дослідження, в якому вивчалося вплив 3-тижневого лікування CBD (600 мг / добу)на симптоми та функціональну активацію мозку, є очікуваними терапевтичними досягненнями. Таким чином, початкові дані підтверджують, що CBD є потенційним новим методом лікування для людей з клінічно високим ризиком психозу, а його профіль доброякісних побічних ефектів, як видно з даних (див. нижче), робить його особливо підходящим кандидатом на лікування для цієї групи пацієнтів. Чи дійсно CBD може змінити перебіг розладу і запобігти виникненню психозу, будуть потрібні більш масштабні клінічні випробування протягом більш тривалого періоду часу. Такі дослідження були розпочаті нещодавно, і очікується, що їх результати внесуть значний внесок у базу фактичних даних.
Психоз при спектрах розладів, не пов’язаних з шизофренією
Додаткові додаткові докази використання CBD при психозі отримані в результаті дослідження психозу при хворобі Паркінсона. В невелике пілотне дослідження з відкритим маркуванням шість пацієнтів з психозом хвороби Паркінсона отримували пероральний CBD протягом 4 тижнів, титрований з середньої дози 150-400 мг / добу на додаток до їх поточних схем лікування. Вживання CBD було пов’язано зі значним зменшенням психотичних симптомів і добре переносилося, без будь-яких клінічних побічних ефектів. CBD також покращив загальні оцінки за єдиною шкалою оцінки хвороби Паркінсона і не погіршив когнітивні або рухові функції. Хоча обережність виправдана через невеликий розмір вибірки і відсутність контролю плацебо, ці результати підтверджують думку про те, що CBD безпечний, добре переноситься і може бути ефективним для лікування психозу при спектральних розладах, не пов’язаних з шизофренією. В даний час плануються клінічні випробування II фази CBD для лікування психозу при хворобі Паркінсона та поведінкових симптомів (включаючи психотичні симптоми) при хворобі Альцгеймера.
На додаток до своїх антипсихотичним властивостями, більш широкий фармакологічний профіль CBD, який включає анксіолітичну, седативну, протисудомну і, отже, потенційне стабілізуючий настрій дію, підвищує можливість терапевтичного потенціалу при біполярному розладі (з психозом або без нього), а також при однополярних розладах настрою. Крім анекдотичних повідомлень, CBD досі тестувалося у двох пацієнтів з біполярним розладом I, зазнають маніакальний епізод з психотичними особливостями. Дві пацієнтки в стаціонарі отримували плацебо протягом 5 днів, після чого пероральний CBD титрувався від 600 до 1200 мг/добу протягом 24 днів. Один пацієнт отримував Супутній оланзапін в період з 6 по 20 день, в той час як інший пацієнт цього не робив. Симптоми оцінювалися за допомогою шкали оцінки BPRS та манії молодого віку. CBD не давав додаткових переваг у порівнянні з тим, що спостерігалося після комбінованого лікування CBD та оланзапіном у першого пацієнта, а другий пацієнт не мав жодної користі від монотерапії CBD. Ці негативні результати узгоджуються з відсутністю ефектів CBD, що спостерігаються в моделі манії у тварин (гіперлокомоція). Проте, чи ефективний CBD для інших специфічних симптомів біполярного розладу (таких як біполярна депресія та тривога), в даний час невідомо, але в даний час проводяться клінічні випробування. Хоча це і не входить в компетенцію даного огляду, також варто відзначити, що CBD має очікуваними ефектами, такими антидепресантів (хоча досі у доклінічних дослідженнях), які, як вважають, опосередковані рецепторами серотоніну 5-HT1A, що може вказувати на терапевтичний потенціал для розладів настрою, таких як депресія.
Безпека та побічні ефекти
Незважаючи на те, що CBD був визнаний безпечним і добре переноситься в трьох (відносно короткострокових) клінічних випробуваннях з психозу на сьогоднішній день, загальний обсяг даних все ще невеликий, і, отже, можливо, накопичилося недостатньо побічних явищ. При вимірюванні в термінах “років пацієнта” (тобто . число пацієнтів, які отримували новий лікарський засіб, помножене на тривалість лікування), для достовірної оцінки безпеки і переносимості рекомендується використовувати дані не менше ніж за 1000 пацієнто-років або більше. Це випливає з уявлення про те, що чим ширше Клінічне застосування і досвід призначення ліків в різних клінічних сценаріях, тим краще (і більш детально) ми знаємо про його справжній профіль ризику і користі. Однак 1000 пацієнтів-років прирівнюється, наприклад, до 1000 пацієнтів, які приймають CBD протягом 1 року або 500 пацієнтів протягом 2 років. Найбільше на сьогоднішній день РКД CBD при психозі рандомізувало 43 пацієнта, які отримували CBD протягом 6 тижнів. Це підкреслює значну прірву між поточним рівнем знань і критерієм достатності фактичних даних про ризик і вигоду. Тому необхідні більші рандомізовані контрольовані дослідження з більш тривалими термінами лікування.
З огляду на більш широкі уявлення в літературі (не обмежену дослідженнями з психозу), дози до 1500 мг/добу добре переносилися людьми з невеликою кількістю побічних ефектів або без них, хоча такі дози в основному призначалися дуже небагатьом пацієнтам у звітах про серію випадків. Перший всеосяжний огляд побічних ефектів, пов’язаних з CBD (in vivo та in vitro), показав, що CBD нетоксичний в клітинних лініях і не має несприятливого впливу на фізіологічні параметри, такі як частота серцевих скорочень, кров’яний тиск і температура тіла, шлунково-кишковий транзит, і психомоторна або психологічна функція. Другий огляд розширив ці висновки і підтвердив, що в цілому CBD має сприятливий профіль безпеки. Проте CBD НЕ є повністю вільним від побічних ефектів; робота in vitro передбачає, що CBD може впливати на життєздатність клітин, потенціал запліднення та функцію переносника ліків/Р-глікопротеїну, і повідомлення про (переважно легкі) клінічні побічні ефекти починають накопичуватися, оскільки обсяг доступної літератури стає обґрунтованим. Найбільш поширені побічні ефекти в клінічних дослідженнях включають діарею, втома або седативну дію, а також зміни апетиту і ваги.
Заспокійливе.
Ідея про те, що CBD може викликати седативну дію, є повторюваною темою, і існує безліч передбачуваних зв’язків між ендоканабіноїдною системою та циклом сну–неспання. одне з найбільш ранніх досліджень показало, що 600 мг CBD викликали седативну дію у невеликої вибірки здорових людей. У людей з безсонням терапевтичний ефект, що наводить на думку про седації (збільшення часу сну, менш часті пробудження), був відзначений після 160 мг CBD в день. Однак інші дослідження показали, що CBD протидіє седативним ефектами ТГК, і недавнє дослідження, присвячене вивченню впливу 300 мг CBD (порівняно з плацебо) на цикл сну-неспання, не повідомляло про вплив на седацию, хоча це було у здорових людей. В огляді зроблено висновок про те, що цей ефект залежить від дози, при більш низьких дозах, що надають стимулюючу дію на цикл сон–неспання, але більш високих дозах, що надають седативну дію. Враховуючи вищезазначені докази того, що більш високі дози CBD, ймовірно, необхідні для отримання антипсихотичних ефектів, особливо у пацієнтів з психотичними розладами (наприклад, 800 мг/добу або більше), побічні ефекти седативних засобів можуть бути особливо поширені при використанні для цього показання і вимагають подальшого дослідження.
Шлунково-кишковий тракт
Дослідження з епілепсії повідомляють про діарею приблизно у 15-20 % осіб, які отримували CBD.90 у найбільшому дослідженні у пацієнтів з психозом 9 % з тих, хто отримував CBD, у порівнянні з 4%, які отримували плацебо, повідомили про цей побічний ефект. У той час як тяжкість часто була легкою і вирішувалася без лікування, одна відміна (з n=43) у групі CBD була викликана нудотою, діареєю, болем у животі та блювотою. Незважаючи на початковий огляд Бергамаски та колег, що передбачає відсутність впливу на моторику шлунка, з’являється картина результатів полягає в тому, що діарея є одним з найбільш поширених побічних ефектів CBD. Це говорить про те, що він дійсно збільшує шлунково-кишковий транзит у людей, що може вплинути на його кінцеву прийнятність.
Метаболізм ліків в печінці.
CBD є потужним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, які відносяться до сімейства ферментів цитохрому Р450, які разом метаболізують більше 60 % призначуваних ліків, включаючи багато антидепресанти, антипсихотики і бензодіазепіни. CBD, отже, може впливати на циркулюючі концентрації інших ліків. У контексті психозу, коли ймовірна супутня антипсихотична терапія, такі ефекти можуть потребувати ретельного моніторингу та коригування дози.
Ферменти печінки.
Метааналіз досліджень, проведених при епілепсії, показав, що CBD був пов’язаний зі значним підвищенням сироваткових амінотрансфераз, з коефіцієнтом ризику 14,14 (95% ДІ=4,48-44,60) в дослідженнях з використанням CBD 20 мг/кг. Хоча в цьому мета–аналізі був виявлений потенціал токсичності для печінки, жодна подія в рамках окремих досліджень не відповідала критеріям тривалого пошкодження печінки (тобто на основі білірубіну). Тому рекомендується моніторинг функції печінки, особливо протягом перших 30 днів лікування. Враховуючи потенційно серйозний характер і наслідки цього потенційного побічного ефекту, в майбутніх дослідженнях слід спробувати оцінити такі ефекти (і в додаткових групах пацієнтів).
Нерегульовані безрецептурні продукти CBD.
Одним з наслідків сплеску громадського інтересу до CBD є те, що широкий спектр нерегульованих продуктів, імовірно містять CBD, в даний час широко доступний в інтернет-магазинах і магазинах на високих вулицях. Ці продукти явно не повинні використовуватися в медичних цілях (огляд див Фрімен і колеги), оскільки вони не регулюються, не фармацевтичної якості і не виробляються в умовах належної виробничої практики; їх інгредієнти і доза не контролюються, при цьому наявні дані показують, що дозування сильно варіюється і суперечить маркуванні; і існує ймовірність того, що такі продукти можуть бути забруднені високим вмістом інших канабіноїдів (таких як ТГК), які можуть завдати шкоди психічному здоров’ю і особливо шкідливі для людей з психотичними розладами. У кращому випадку такі продукти являють собою дороге плацебо через зазвичай низьких доз CBD на прийом (наприклад, 25 мг/доза в порівнянні з 600-1000 мг/день в клінічних дослідженнях), але в гіршому випадку ці продукти можуть бути активно шкідливими через високий ризик забруднення іншими каннабіноїдами. Це особливо стосується осіб з психотичними розладами, але також і для дітей, молодих дорослих і підлітків, де вплив каннабіноїдів в ці критичні періоди розвитку і дозрівання мозку може мати особливо серйозні і стійкі наслідки, що поширюються.
Таким чином, CBD, здається, демонструє сприятливий профіль безпеки та переносимості, але даних все ще недостатньо, особливо щодо хронічного впливу на людей. Чи має CBD несприятливий вплив на ферменти печінки та печінковий метаболізм і, отже, на потенційні взаємодії з іншими лікарськими засобами, залишається важливим напрямком майбутніх досліджень. Надалі майбутні клінічні випробування повинні бути спрямовані на збір чіткої інформації про побічні ефекти. Хоча ці майбутні дослідження дійсно можуть показати, що CBD пов’язаний з поширеними шлунково–кишковими та, можливо, седативними побічними ефектами, співвідношення ризику та користі все ще може бути сприятливим, особливо в порівнянні з поточним статус-кво лікування психозу: антипсихотиками.
Потенційні механізми, що лежать в основі антипсихотичних ефектів каннабідіолу
Ідея про те, що CBD може мати терапевтичний потенціал, виникла з спостережень за тим, що він має протилежну дію на ТГК на фармакологічному/молекулярному, нервовому (системному) і поведінковому рівнях. Основною молекулярною мішенню для ТГК є рецептор CB1, де він має часткову агоністичну дію. Молекулярні механізми CBD менш зрозумілі, але його очевидна здатність послабити ефекти ТГК призвела до припущення, що він може бути зворотним агоністом / антагоністом рецепторів CB1. Хоча, на відміну від ТГК, CBD володіє низькою спорідненістю до CB1, він, мабуть, “антагонизирует агоністи” цього рецептора навіть при відносно низьких концентраціях, потенційно за допомогою негативної алостеричній модуляції.
Іншим механізмом, за допомогою якого CBD може надавати антипсихотичну дію, є посилення регуляції ендоканабіноїдного анандаміду, ймовірно, шляхом інгібування його деградуючого ферменту, гідролази аміду жирних кислот. Це узгоджується з вищезгаданими висновками Левека та колег, де CBD підвищив рівень анандаміду в сироватці крові у пацієнтів з психозом, причому це збільшення значно пов’язане з супутнім зменшенням психотичних симптомів. Додаткові фармакологічні ефекти CBD, які були описані, включають активацію рецепторів 5-HT1A, транзиторних рецепторних потенційних ваниллоидных рецепторів 1 типу GPR55 і, можливо, різні інші механізми.
Рецептори CB1 широко експресуються в головному мозку з концентраціями в мезокортиколімбічних областях. Згідно з цим розподілом, що ґрунтуються на експериментальних дослідженнях на людях, які включають введення каннабіноїдів, рецептори CB1, мабуть, беруть участь у численних когнітивних процесах, обслуговуються кортиколимбической схемою, таких як навчання і пам’ять, обробка інформації та гальмування реакції, які також, як відомо, порушені у пацієнтів з психозом. Численні дані експериментальних досліджень здорових добровольців показують, що CBD модулює функцію мозку (в протилежному напрямку від ТГК) під час кожного з цих когнітивних процесів у відповідних нервових субстратах. Це говорить про те, що на рівні систем мозку, механізм антипсихотичних ефектів CBD може бути опосередкований модуляцією функції цих нервових субстратів. Відповідно до цього, у пацієнтів з клінічно високим ризиком психозу було також виявлено, що CBD нормалізує активацію в ключових областях мозку, сильно пов’язаних з початком психозу і психотичними симптомами (такими як гіпокамп, середній мозок і смугастий мозок).
Висновок
Початкові клінічні випробування показують, що CBD безпечний, добре переноситься і може мати антипсихотичну дію на пацієнтів з психозом. Є деякі ознаки того, що CBD може бути особливо ефективним на ранніх стадіях розладу, наприклад, у пацієнтів з клінічно високим ризиком та у пацієнтів з першим епізодом психозу. Дослідження нейровізуалізації показують, що CBD може мати терапевтичний вплив через модуляцію функцій мозку в областях, які, як відомо, змінюються у пацієнтів з психозом в різних когнітивних парадигмах. Залишаються питання щодо повного профілю побічних ефектів CBD, з повідомленнями про збільшення ферментів печінки та потенційної токсичності печінки, але найбільш часто повідомляються побічні ефекти (такі як діарея та седативна дія), ймовірно, будуть як легкими, так і доброякісними. Для точної оцінки профілю ризику та користі CBD потрібно більш значний обсяг фактичних даних, включаючи більш масштабні дослідження з більш тривалим застосуванням CBD (наприклад, до 2 років). Очікуючи таких доказів, якщо лікування CBD в кінцевому підсумку було пов’язано в основному з поширеними седативними та шлунково-кишковими побічними ефектами, Це, ймовірно, все ще вказує на сприятливий профіль переносимості порівняно з профілями побічних ефектів ліцензованих антипсихотичних препаратів. Враховуючи, що CBD має антипсихотичну дію, не впливаючи безпосередньо на дофамінові рецептори, він може представляти абсолютно новий клас лікування психозу. CBD також може мати терапевтичну цінність до початку відвертого психозу у пацієнтів з клінічно високим ризиком цього розладу, а також у пацієнтів з психозом, не пов’язаним з розладами спектра шизофренії, такими як хвороба Паркінсона. Нерегульовані безрецептурні продукти, що містять CBD, явно не повинні використовуватися в медичних цілях. В цілому, CBD в даний час є перспективним потенційним новим лікуванням для пацієнтів з психозом. Якщо успіх, який спостерігається в початкових клінічних дослідженнях, буде відтворений у великомасштабних випробуваннях з хронічним введенням, CBD може стати першим ліцензованим недопамінергічним лікуванням психозу.
Фінансування
Автори розкрили інформацію про отримання наступної фінансової підтримки для дослідження, авторства та публікації цієї статті: SB була підтримана грантами Ради медичних досліджень Великобританії (MRC) (MR/J012149/1) та Національного інституту досліджень в галузі охорони здоров’я (премія NIHR для вчених-клініцистів; NIHR CS-11-001). SB також був підтриманий центром біомедичних досліджень психічного здоров’я NIHR (BRC) у Південному Лондоні та Фондом національної служби охорони Здоров’я Модслі (NHS) та Королівським коледжем Лондона. Висловлені думки належать авторам і не обов’язково належать NHS, NIHR, MRC або Департаменту охорони здоров’я та соціального забезпечення. Спонсори не відігравали жодної ролі у підготовці, розгляді або затвердженні рукопису та прийнятті рішення про подання рукопису для публікації.
Заява про конфлікт інтересів
Автори заявляють, що конфлікту інтересів немає.
Етична Заява
Етичне схвалення не вимагалося, тому що це огляд.
Ідентифікатор ОРЦІДА Кеті Девіс https://orcid.org/0000-0003 -3011-8643