Тема, яка зачіпається в цьому огляді, для російських лікарів може представляти лише суто теоретичний інтерес. Канабіноїди-психоактивні речовини, які містяться в рослині конопель (конопляна сатіва), – відносяться до числа наркотичних засобів: у Росії їх поширення є кримінально караним діянням [1]. Тому навряд чи доводиться очікувати, що в найближчому доступному для огляду майбутньому канабіноїди зможуть використовуватися в нашій країні як ліки. Враховуючи надзвичайно жорстке ставлення російської влади до обігу будь-яких наркотичних засобів, ситуація, коли терапевт виписує пацієнтові рецепт на «косячок», представляється абсолютно анекдотичною. Однак у ряді країн світу канабіноїди – як у вигляді марихуани для куріння, так і у вигляді екстрактів або синтетичних препаратів — активно використовуються для лікування самих різних захворювань. При цьому багато експертів вважають канабіноїди вельми перспективним засобом для ревматологічної практики, застосування якого здатне істотно підвищити ефективність лікування хронічного болю і поліпшити якість життя хворих [2-5].
Медична історія препаратів конопель налічує не одне тисячоліття. Це одне з універсальних лікарських засобів, надзвичайно широко застосовувалося як в європейській, так і в східній медицині. Лікарі минулого високо цінували здатність канабісу надавати болезаспокійливу, тонізуючу, протиблювотну і спазмолітичну дію [6-9].
Перші згадки про використання конопель як лікарського засобу зустрічаються в найдавнішій фармакопеї (пен-дзяо-чин), в в складеній я в Китаї. н. е., але заснованої на усних переказах, що датуються часом правління імператора Шен Нунга (2700 років до н.е.). Показання для використання конопель були досить широкі і включали ревматичні захворювання, кишкову непрохідність, малярію та ін. Знаменитий лікар Стародавнього Китаю Хуа То (110-207 рр.), Що жив в епоху Троецарствия і прославився як один із засновників наукової школи хірургії, широко використовував канабіс, доданий у вино, як засіб для загальної анестезії [7].
У відомому літературному джерелі Стародавнього Китаю-романі» Троецарствие ” — є цікава згадка про лікарському мистецтві Хуа То. Одного разу йому довелося витягувати отруєну стрілу з руки генерала Хуан Ю, головного полководця імперії Шу Хан, пораненого в бою при Фанчен. Згідно з джерелом, сміливий генерал гордо відмовився від знеболюючих засобів, сказавши, що анітрохи не боїться болю. І хоча лікарю довелося розсікати рану і очищати ножем уражену отрутою кістку (звуки, що лунали при цьому, змусили похолодіти всіх
присутніх), поранений воїн голосно сміявся під час операції і розважав себе грою в го з одним зі своїх наближених. Навряд чи можна оскаржувати мужність знаменитого полководця, проте при описі його поведінки під час вкрай болючих лікарських маніпуляцій важко позбутися думки, що наркоз він все-таки отримав, і швидше за все — «оригінальним» препаратом конопель Хуа То [10].
Початок використання канабісу в Стародавній Індії відносяться до 1000 р. До н. е. індуси добре знали психотропні і цілющі властивості цієї рослини і застосовували його як для виконання релігійних обрядів, так і для лікування багатьох хвороб. Канабіс згадується в збірці сакральних текстів Атарва-Веда як рослина з магічними властивостями, здатне розкріпачувати волю і розум людини. Крім Стародавньої Індії, згадки про медичне використання конопель зустрічаються на Тибеті і в межиріччі, зокрема в клинописних документах ассирійського царства [6].
Стародавні римляни і греки знали про коноплі, але не культивували цю рослину і не використовували його в своїй медичній практиці.
Канабіс займав важливе місце в культурі середньовічного Сходу. Добре відоме значення регулярного вживання продуктів конопель для збудження релігійного екстазу у ассасинів (від арабського «ашишин» — «пожирач гашишу») — таємницею Ісламської секти найманих вбивць, які тероризували місцеву арабську знать і завойовників-хрестоносців протягом ХІІ—ХІІІ ст.н. е. [11]. У той же час знамениті Арабські вчені, такі як Ібн Сіна (Авіценна) і Ібн-Аль Бадрі, неодноразово згадують канабіс в своїх медичних трактатах.
Безсумнівно, що європейські лікарі мали інформацію про властивості канабісу (ймовірно, починаючи з епохи Відродження), завдяки отриманим зі Сходу медичним трактатам, але довгий час не розглядали його як ефективний лікарський засіб і нерідко плутали його з препаратами опіуму. Початок широкого використання конопель в традиційній європейській медицині відноситься до середини ХІХ ст.воно відбулося багато в чому завдяки працям двох вчених — ірландського доктора Вільяма Шоннессі (1808-1889) і французького психіатра Жака-Жозефа Моро (1804-1884) [12, 13].
Перший з них довгий час служив британській короні в Індії і мав можливість досконально вивчити індійський досвід використання гашишу. Надалі він активно досліджував фармакологічні та терапевтичні властивості препаратів конопель, проводячи експерименти на тваринах (приділяючи особливу увагу питанням токсичності), а потім на добровольцях і пацієнтах з різною патологією. Результатом його багаторічної роботи став
фундаментальна праця “про виготовлення індійської конопель, або Ганджі”, опублікований в 1839 р цікаво, що істотну увагу Шоннессі в своїх працях приділив ефективності канабісу для купірування ревматичних болів.
Моро також приніс своє захоплення каннабісом зі Сходу. Будучи асистентом лікаря загальної практики, він нерідко супроводжував заможних пацієнтів з психічними розладами в тривалих поїздках по різних екзотичних країнах. У той час вживання гашишу було надзвичайно широко поширене серед арабського населення, і Моро, як психіатр, дуже зацікавився його психотропною дією. Свої дослідження він продовжив у Франції, вивчаючи вплив канабісу на свідомість — спочатку на собі, а потім на своїх студентах. Підсумки своєї роботи він виклав у монографії “Гашиш і зміни свідомості: психологічні етюди” , яка була видана в Парижі в 1845 р
Роботи Шоннессі і Моро виявилися дуже популярні серед медичної громадськості і викликали величезний інтерес до медичного застосування канабісу. Досить сказати, що в другій половині ХІХ ст.було опубліковано більше 100 досліджень по ефективності цього засобу при різних захворюваннях. За даними на 1924 р., список нозологічних форм і патологічних станів, при яких був апробований канабіс, включав 58 різних найменувань, у тому числі гострий ревматизм, туберкульоз, гонорею, виразку шлунка, діабет, мігрень, нефрит, нервову анорексію та ін.
На рубежі XIX—XX ст. багато великих фармакологічні фірми, такі як Мерк, Брістоль-Мейерс Сквібб, Елі Ліллі, займалися виробництвом і поширенням комерційних препаратів на основі екстракту конопель [7].
Однак згодом інтерес до» медичної ” коноплі почав знижуватися. Причиною цього-крім визнання канабісу наркотичним засобом-була непередбачуваність її фармакологічної дії, яке в той час в дуже великій мірі залежало від технології виготовлення і якості вихідної рослинної сировини. Крім того, важливу роль зіграла поява безлічі синтетичних лікарських препаратів, що володіють чіткою фармакодинамікою і точно певним терапевтичною дією. Так, в арсеналі лікаря 10-20-х років минулого століття для проведення аналгетичної терапії вже були різні нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), синтетичні або напівсинтетичні опіоїди, засоби для інгаляційного наркозу і т. д.
Крім того, офіційна влада Західної Європи і США почали активну боротьбу з нелегальним обігом препаратів конопель. Слід зазначити, що багато лікарів в той період виступали проти заборони на використання канабісу (зрозуміло, «медичного»). Така ситуація була, наприклад, в США, де рішення про визнання препаратів конопель кримінальним продуктом було прийнято в 1937 р Конгресом всупереч рекомендаціям Американської Медичної Асоціації [6]
Революція у використанні канабісу настала в другій половині ХХ ст. завдяки досягненням нейрофізіологів і біохіміків. Відкриття ендоканнабіноїдної системи( екс), виділення і синтез основного діючого компонента конопель-дельта-9-тетрагідроканнабінолу — Δ9-ТГК) – позначили можливо найцікавіші
сті практичного медичного застосування препаратів конопель. І маятник хитнувся у зворотний бік: у США найбільші Медичні наукові центри-Національний інститут здоров’я, Інститут медицини-і американська колегія лікарів закликали до подальших досліджень і більш широкого застосування канабіноїдів у медичній практиці [6, 8].
Встановлено, що природне призначення екс — тонка регуляція найважливіших вітальних функцій, яка досягається впливом на інші ефекторні системи людського організму. На сьогоднішній день доведено активну участь ендоканабіноїдів у контролі харчової поведінки, ноцицепції, сну, формуванні імунного запалення, підтримці м’язового тонусу та ін. [14, 15].
Основними і найбільш вивченими ендоканабіноїдами є анандаміді 2-арахідоногліцерол (2-АГ), ліпофільні похідні арахідонової кислоти, що синтезуються з фосфоліпідів клітинної мембрани за участю фосфоліпаз. В даний час добре відома їх біологічна мішень — ендоканабіноїдні рецептори 1-го і 2-го типу (СВ-1 і СВ-2), широко представлені в різних тканинах людського організму. Рецептори СВ – 1 локалізуються переважно в тканині ЦНС; ендоканабіноїди тут виступають в ролі нейротрансмітерів. Стимуляція СВ-1-рецепторів впливає на роботу інших медіаторних систем, таких як опіоїдергічна, серотонінергічна, ГАМК-ергічна, глутаматергічна та ін., що визначає, зокрема, зниження больової стимуляції і зменшення спастичності. Основне місце ХБ-2-рецепторів-клітини, відповідальні за і неспецифічне імунне запалення; велика їх частина знаходиться в селезінці, мигдалинах і тимусі, а також широко розкидана по периферичних тканинах організму. СВ-2-рецептори виявляються на В-лімфоцитах, ряді субпопуляцій Т-лімфоцитів (зокрема, на Т4 і Т8), природних кілерах, огрядних клітинах, клітинах мікроглії, макрофагах та ін.відповідно, їх активація впливає на механізм розвитку місцевої і загальної запальної реакції, а також імунної відповіді [6, 14, 15]. Є дані про взаємодію канабіноїдів і системи циклооксигенази (ЦОГ). Канабіноїди демонструють здатність пригнічувати синтез простагландинів у тканині ЦНС, і навпаки, інгібітори ЦОГ 2 та ЦОГ 3 посилюють синтез канабіноїдів, що є одним з обґрунтувань наявності центральної аналгетичної дії у НПЗП та парацетамолу [16].
Великий інтерес представляють дані про периферичну аналгетичну та протизапальну дію канабіноїдів. Так, в експериментальних роботах було показано істотне підвищення числа рецепторів СВ – 1 і СВ-2 в синовіальній тканині при ревматичних захворюваннях, залежне від вираженості запальної реакції і сили больових відчуттів [17]. Те, що ці рецептори локалізуються на клітинах імунної відповіді, дозволяє розглядати їх як» мішень ” для терапевтичного впливу. Такі висновки, зокрема, були зроблені в недавній роботі Д. Річардсон і співавт., в якій оцінювалася наявність елементів канабіноїдної системи в синовіальній тканині 45 хворих на остеоартроз (ОА) і ревматоїдний артрит (РА). Всім цим хворим була проведена артропластика колінного суглоба. У синовіальній рідині були виявлені найважливіші медіатори канабіноїдної системи-анандамід і 2-арахноіділгліцерол, а в синовіальних клітинах виявлені рецептори СВ-1 і СВ-2. При цьому у здорових добровольців ендоканабіноїди в синовіальній рідині не визначалися [18].
Відкриття унікальної позиції екс як одного з найважливіших регуляторів основних фізіологічних і патологічних процесів дозволило обґрунтувати доцільність використання канабіноїдів для лікування багатьох захворювань. Згідно з теоретичними положеннями та експериментальними роботами, їх застосування повинно надавати системну протизапальну та імуномодулюючу дію, блокувати центральні механізми формування хронічного болю. Відповідно, канабіноїди можуть виступати в ролі патогенетичного засобу при захворюваннях, розвиток яких пов’язаний з аутоімунним запаленням, а також пошкодженням центральних і периферичних структур нервової системи. Крім того, вельми цінним видається психотропний вплив препаратів конопель, здатних пригнічувати депресію, покращувати настрій і апетит у осіб з важкими хронічними захворюваннями, надавати центральну протиблювотну дію [2-5].
Сьогодні медичне застосування марихуани дозволено в деяких країнах світу-таких як Канада, Австралія, в 13 штатах США (причому там вирішення питання проводилося шляхом всенародного референдуму), не кажучи вже про Нідерланди. Проте зберігається серйозний конфлікт між прихильниками більш широкого використання цього “легкого наркотику” в лікарській практиці і офіційною владою, для яких канабіс був і залишається серйозним соціальним злом [19].
Важливим моментом на шляху визнання канабісу в якості офіційного лікарського засобу стала реєстрація в деяких країнах комерційних препаратів — що містять канабіноїди, – таких як синтетичні аналоги ТГК набілон (цезамет) і дронабінол (маринол). Їх створення, з одного боку, мало на меті поліпшити фармакодинаміку канабіноїдів, а з іншого — позбутися проблем, пов’язаних з настільки незручним методом застосування ліків, як куріння [20].
У той же час відомо, що конопля містить сотні різних біологічно активних речовин, більше 60 з яких унікальні для цієї рослини. Багато з цих субстанцій мають власний аналгетичний, протизапальний і психотропний потенціал, а також здатні посилювати позитивні і послаблювати негативні фармакологічні ефекти основної діючої речовини канабісу — ТГК [21]. Тому, на думку ряду експертів, натуральний екстракт цілої рослини конопель може бути більш цікавий для клінічної практики, ніж синтетичні препарати ТГК. Ці припущення стали основою для створення комерційного препарату, що містить екстракт конопель, у вигляді спрею для зрошення порожнини рота (сатівекс).
Є величезна кількість ентузіастів, активно виступають за більш широке (і головне, більш вільне) медичне використання препаратів конопель. Серйозні дослідники і лікарі, які розвивають цю своєрідну галузь медичної науки, формують власні громадські об’єднання, такі як карти – міждисциплінарна Асоціація психоделічних досліджень. Робилися навіть спроби створення масових спеціалізованих періодичних видань, що висвітлюють проблеми медичного використання препаратів конопель. Так, у США з 2001 р. виходив-правда, обмеженим тиражем-журнал лікувального канабісу, що припинив своє існування в 2004 р.через фінансові проблеми [22].
Ентузіасти застосування канабісу в якості обґрунтування своєї правоти зазвичай наводять описи випадків надзвичайно успішного застосування цього засобу у важких пацієнтів, яким вже не допомагали ніякі інші лікарські засоби. Подібний підхід можна бачити в перекладеної на російську мову книзі Л.Грінспун і Д. Бакалар «Марихуана: заборонене ліки», що включає велику кількість клінічних спостережень. В якості ілюстрації ми можемо привести витяг з “історії хвороби” пацієнтки, яка страждає, на думку авторів книги, ОА (хоча, судячи з опису, це, швидше за все, РА) [23]:
< цитата з блоку>“.. Лікарі сказали мені, що травма послужила поштовхом до розвитку схильності, яка у мене була. Кисть лівої руки майже втратила свою силу, а біль в обох руках краще всякої інструкції нагадує про необхідність здійснювати якомога менше рухів. Болять суглоби пальців, п’ясті і зап’ястя. Біль посилюється в холодну погоду або при найменшій травмі. Стає важко піднімати предмети і відкривати банки. Мої пальці втрачають рухливість як від бездіяльності, так і від занадто активних або необережних рухів. У мене почалися проблеми зі сном.
Варто мені покурити» ніжне ліки”, як я це називаю, і не пізніше ніж через три або чотири хвилини біль починає стихати. Вона як би відсувається від мене на якусь відстань, хоча все одно присутній. Полегшення триває на кілька годин довше, ніж «кайф». За цей час я намагаюся встигнути зробити якомога більше.
Для мене ідеальна доза-це половина цигарки кожні чотири години. Оскільки я не завжди можу собі дозволити купувати марихуану в таких кількостях, то часто обмежуюся половиною цигарки два рази на день: вранці, щоб працювати, і пізно ввечері, щоб заснути. Якщо ж марихуана закінчується зовсім, то я просто страждаю до тих пір, поки не знайду достатню суму, а потім вирішую неприємну і небезпечну задачу покупки марихуани такої якості, яке необхідно для її медичного застосування. Спочатку я хвилювалася, що люди звернуть увагу на мій часом піднесений настрій, але оскільки ніхто цього не помічав, я перестала переживати».< / цитата з блоку>
Подібні емоційні описи, без сумніву, справляють сильне враження. <сильний> < em>однак насправді реальних доказів високої ефективності і безпеки канабіноїдів, отриманих в ході добре організованих клінічних досліджень, як того вимагає сьогоднішній рівень медичної науки, відносно небагато.< / em>< / сильний>
Найкраще йде справа з доказами доцільності використання канабіноїдів для купірування вираженої нудоти і блювоти, що виникає при проведенні хіміотерапії онкологічних захворювань [24, 25]. У 2001 р. в Британському медичному журналі були представлені дані метааналізу 30 рандомізованих клінічних досліджень (РКД, всього 1366 пацієнтів), в яких оцінювалася ефективність трьох синтетичних канабіноїдів — набилона, дронабінола левонантрадола і (препарат для внутрішньом’язового введення) в порівнянні з плацебо та іншими антиеметиками. Ці препарати виявилися більш ефективними, ніж прохлорперазин, Метоклопрамід, хлорпромазин, тіетилперазин, галоперидол, домперидон і алізаприд: відносний ризик досягнення повного купірування нудоти склав 1,38 (1,18—1,62), блювоти — 1,28 (1,08—1,51). Для досягнення такого ефекту, на відміну від препаратів порівняння, потрібно пролікувати 6 і 8 хворих відповідно (ННТ Індекс). При цьому канабіноїди частіше викликали несприятливі побічні ефекти-запаморочення, слабкість, дисфорію та ін. Однак при цьому на їх тлі значно частіше виявлялися і потенційно корисні для онкологічних хворих «побічні ефекти» — ейфорія, «підйом» або, навпаки, заспокоєння [26].
Інший досить добре обгрунтованою областю застосування канабіноїдів стало лікування нейродегенеративних захворювань, і перш за все розсіяного склерозу (РС). Терапія цієї важкої, прогресуючої хвороби є складною і багато в чому ще невирішеним завданням. РС нерідко супроводжується вираженими і стійкими нейропатичними болями, а також спастичністю, які викликають жорстокі страждання хворих і істотно знижують якість їх життя. Препарати конопель виявилися вдалим засобом, що дозволяє контролювати ці симптоми, що дозволило офіційно зареєструвати РС в ряді країн світу як одне з основних показань для призначення канабіноїдів [27-29].
Так, в 2010 р.були опубліковані дані метааналізу 3 плацебоконтрольованих РКД (всього 666 хворих), в яких вивчався вплив Сатівекса на спастичність при РС. Екстракт конопель виявився достовірно ефективніше, ніж плацебо (правда, ненабагато). Рівень зниження спастичності за шкалою ВАШ (10 балів) в середньому склав -1,3 у приймали Сатівекс і -0,97 у приймали плацебо (р=0,026). Число» відповіли ” на активну терапію (осіб, у яких поліпшення досягло або перевищувало 30% від вихідного рівня) виявилося більш ніж в 1,5 рази більше, в порівнянні з пасивним контролем. Каннабіноїд при цьому частіше викликав побічні ефекти, але практично у всіх випадках вони були помірно або легко виражені [30].
Раніше були представлені результати метааналізу серії робіт, що оцінюють аналгетичну дію різних канабіноїдів при РС і нейропатичного болю. Сумарне число учасників цих досліджень було відносно невеликим – 222 на активній терапії і 76 на плацебо. Як і у випадку зі спастичністю, канабіноїди показували помірне, але статистично значуще поліпшення: сумарно вони знижували оцінку болю (по ВАШ) на 0,8±0,3 бала більше, ніж плацебо (р=0,029). Але при цьому вони достовірно частіше викликали побічні ефекти. Так, запаморочення відзначалося у кожного третього пацієнта, який отримував канабіноїди [31].
Необхідно відзначити, що найбільш велике і тривале дослідження ефективності канабіноїдів при РС (CAMS — Cannabinoids in multiple sclerosis) показало досить скромні результати. У ході цієї роботи 667 пацієнтів з МС протягом 15 тижнів отримували екстракт конопель, синтетичний ТГК або плацебо. Критерієм оцінки була вираженість спастичності, яку оцінювали за допомогою шкали Ешуорта. На жаль для вчених, Динаміка цього показника в обох групах активної терапії в порівнянні з групою плацебо виявилася незначною.
Однак, хоча об’єктивна оцінка основної “кінцевої точки” і показала негативний результат, не можна сказати, що дослідження виявилося повністю невдалим. Суб’єктивна оцінка хворих виявилася на користь канабіноїдів: істотне зменшення болю, пов’язане зі спастичністю, відзначили 61% хворих, які отримували екстракт конопель, 60% — отримували ТГК і лише 46% отримували плацебо (р=0,003) [32].
Клінічні дослідження підтверджують також, що куріння «медичної» марихуани істотно покращує стан хворих з нейропатичним болем, у тому числі пацієнтів з ВІЛ-асоційованою периферичною полінейропатією [33, 34].
Історично канабіноїди завжди розглядалися як дієвий засіб для лікування «ревматизму» (тобто болів ревматичної природи). Але незаперечних даних по їх ефективності при захворюваннях опорно-рухового апарату дуже мало. Це видається дивним, адже суттєва частина пацієнтів, які приймають сьогодні “медичні” (а також нелегальні) канабіноїди, лікуються за допомогою них від болю, пов’язаного з хронічними ревматичними захворюваннями [2-7].
Так, у Великобританії було проведено опитування 2669 осіб з різними хронічними захворюваннями з метою виявлення факту прийому марихуани. 784 опитаних мали ревматологічну патологію, з них 247 — діагностований РА або ОА. Для полегшення страждань 155 з них періодично вживали нелегальну марихуану, яку купували на «чорному ринку». Цікаво, що всі ревматологічні хворі, які використовували цей заборонений засіб, відзначали його ефективність, причому 72% вважали, що після куріння марихуани їм стає «набагато краще» [35].
S. Aggarwal і співавт. оцінили структуру захворювань, які були причиною призначення «медичної» марихуани в штаті Вашингтон, США. Всього були розглянуті медичні документи 139 хворих. Більшість з них мали кілька конкуруючих захворювань і патологічних станів. Проте найбільш часто споживачі конопель страждали від болю, пов’язаного з ревматичною патологією: міофасціальний синдром був діагностований у 82%, дискогенна люмбалгія у 51,7%, ОА у 26,6% [36].
«Вулична “марихуана стає нерідкою “добавкою” до офіційних сильнодіючих препаратів, що призначаються при хронічних больових синдромах. Так, G. Reisfield і співавт., провівши огляд досліджень, в яких вивчалося тривале застосування опіоїдів, показали, що від 6,2 до 39% хворих, які отримували ці препарати, також використовували нелегальні канабіноїди. Це помітно вище, ніж у середньому серед жителів США (5,8%) [37].
Хоча загальне уявлення про аналгетичний потенціал канабіноїдів цілком сприятливе, є багато невирішених проблем, пов’язаних з дозуванням цих засобів і індивідуальною реакцією, яка визначається станом канабіноїдної системи при різних патологічних станах. Зокрема, до теперішнього часу не зовсім ясно, як працюють каннабіноїди при гострій ноцицептивної болю. Це питання дуже наочно представлений в роботі M. Wallace і співавт., які вивчали вплив куріння канабісу з різним вмістом ТГК (2; 4 і 8%) на розвиток болю у 15 здорових добровольців в ході подвійного сліпого перехресного дослідження. Гострий біль провокувалася внутрішньошкірним введенням капсаїцину. Через 5 хв після куріння ніякого аналгетичного ефекту відзначено не було. Відповідь на канабіс був чітко зафіксований через 45 хв — але він виявився досить дивним: низькі дози ТГК не давали ніякого знеболювання, середні достовірно знижували біль, а високі її посилювали. Як видно, використовуючи канабіноїди, дуже легко перейти межу, що відокремлює користь від шкоди [38].
Невдалою виявилася спроба застосування ТГК для післяопераційної аналгезії, що було показано в дослідженні P. Beaulieu. В ході цієї роботи 41 пацієнт, який переніс різні операції (в основному гінекологічні та ортопедичні), в післяопераційному періоді протягом доби отримував набілон 1 мг, 2 мг, кетопрофен 50 мг або плацебо кожні 8 ч.всі хворі при цьому отримували морфін в якості головного компонента комплексного анестезіологічного посібника. Його загальна добова доза, використана для досягнення знеболювання, була одним з основних критеріїв оцінки дії досліджуваних препаратів. Виявилося, що синтетичний ТГК в обох дозах не перевершував плацебо; більш того, у осіб, які отримували набілон 2 мг, відзначалася достовірно велика вираженість болю і в спокої, і при русі. Крім того, ТГК не зменшував потреби в морфіні [39].
До речі «» чисті ” препарати ТГК не завжди виявляються більш ефективними, ніж лікарські засоби, що містять суміш різних каннабіноїдів, як було показано в РКД, проведеному J. Johnson і співавт. У цій роботі 177 хворих з онкологічними захворюваннями, які приймали сильні опіоїди, які, тим не менш, не забезпечували належного контролю болю, протягом 2 тижнів отримували екстракт, що містить ТГК і каннабідол, тільки ТГК і плацебо. У хворих першої групи відзначалося статистично достовірне зниження болю (приблизно в 2 рази більше, ніж на плацебо). Так, число хворих з поліпшенням ≥30% в порівнянні з вихідним рівнем склало 43 і 21%. У той же час достовірного поліпшення в другій групі, де хворі отримували ізольований ТГК, відзначено не було [40].
У 2009 р.були представлені дані метааналізу 18 РКД, в яких оцінювалася ефективність канабіноїдів при хронічному болю різної природи. Сумарне зниження болю, на відміну від плацебо, виявилося не надто великим: -0,61 (від -0,84 до -0,37) бала по ВАШ. На думку авторів, такий рівень ефективності не компенсує ризик побічних ефектів, адже вони виникали у кожного 4-8-го хворого [41].
Проте поодинокі клінічні дослідження підтверджують наявність аналгетичного потенціалу канабіноїдів при ревматичних захворюваннях. Наприклад, проведене в Німеччині невелике перехресне РКД, учасниками якого стали 30 хворих з хронічним болем, пов’язаним з патологією опорно-рухового апарату. Критерієм відбору була відсутність успіху при використанні традиційних анальгетичних засобів. Протягом двох 4-тижневих періодів пацієнти отримували набілон від 1 до 4 капсул на добу (дозу вони могли вибирати самостійно) або плацебо. За всіма параметрами оцінки болю і якості життя набілон виявився більш ефективним; так, число хворих, яким більше сподобався ефект активної терапії, було в 4 рази більше, ніж при використанні пасивного контролю [42].
Є вдале, але, ймовірно, єдине у своєму роді подвійне сліпе дослідження ефективності канабіноїдів при РА-робота D. Blake і співавт., в якій 58 пацієнтів з цим захворюванням протягом 5 тижнів отримували Сатівекс або плацебо. Досліджувана група була представлена стабільними, переважно літніми хворими (середній вік 62,8 року) отримували базисні протизапальні препарати (БПВЩ), НПЗП і глюкокортикоїди (ГК), але відчувають при цьому виражені суглобові болі. Вся колишня терапія на тлі прийому досліджуваного препарату і плацебо в період проведення дослідження була продовжена. Критеріями оцінки ефективності були Динаміка болю по ВАШ (шкала від 0 до 10), Оцінка якості сну, тривалості ранкової скутості, SF-MPQ і DAS 28.
Для попередження побічних ефектів хворі починали лікування з мінімальної дози препарату-одне зрошення порожнини рота в день, поступово (раз на 2 дні) підвищуючи дозу до індивідуально ефективної. Максимальна доза становила 6 зрошень на добу. Після підбору дози (на що йшло приблизно 2 тижні) хворі продовжували прийом Сатівекса протягом ще 3 тижнів.
Послідовна оцінка стану пацієнтів показала помірне, але статистично значуще поліпшення в групі, яка отримувала активну терапію. Була виявлена помітна різниця практично за всіма основними показниками, що відображає вираженість больових відчуттів. Так, ранковий біль при русі знизився з 7,0 до 4,8 бала (на плацебо — з 6,7 до 5,3; р=0,044), а біль у спокої — з 5,3 до 3,1 (на плацебо — з 5,3 до 4,1; р=0,018); також була достовірна різниця по вербальній оцінці болю по SF-MPQ. Значення DAS 28 на тлі прийому Сатівекса знизилося з 5,9 до 5,0, а в контрольній групі — з 6,0 до 5,9 (р=0,002). Правда, канабіноїд ніяк не вплинув на тривалість ранкової скутості, зате істотно поліпшив якість сну: динаміка в балах склала зменшення з 5,7 до 3,4 (на плацебо — з 5,8 до 4,6; р=0,027).
При цьому, хоча побічних ефектів (таких, як запаморочення) при використанні канабіноїдного препарату виявилося явно більше, вони були слабо виражені і не зажадали переривання лікування ні в одному випадку, а в контрольній групі, як не дивно, було три таких епізоду [43].
Порушення центральної регуляції синтезу та утилізації ряду нейротрансмітерів і недостатня ефективність природної ноцицептивної системи — процеси, підконтрольні екс, – лежать в основі формування таких станів, як фіброміалгія, мігрень і синдром подразненої кишки. “Клінічна недостатність” функції Екс, на думку ряду авторів, є обґрунтуванням для терапевтичного використання канабіноїдів при цій патології [44].
Для ревматологів в цьому плані представляє великий інтерес досвід застосування препаратів канабісу при фибромиалгии — захворюванні, що характеризується стійкими поширеними болями, поєднанням депресії, тривожності і стомлюваності, а також порушенням сну. Ці розлади пов’язані з порушенням центральних механізмів ноцицепції і дисбалансом нейромедіаторів і, відповідно, теоретично є об’єктом для терапевтичного впливу з використанням каннабіноїдів [45, 46].
Так, можливість успішного використання синтетичного ТГК набілона при цьому захворюванні була показана в ході невеликого (n=40) РКД, проведеного R. Skrabek і співавт. Через 4 тижні лікування синтетичний канабіноїд достовірно перевершував плацебо. Так, в порівнянні з вихідним рівнем, на тлі застосування набілона вираженість болю знизилася на 2,04 бала (по 10-бальній ВАШ), значення FIQ — сумарної оцінки негативного впливу цього захворювання на стан — на 12,07 бала, а рівень тривожності — на 1,67 бала (р<0,02 за всіма зазначеними показниками). У групі плацебо будь-якої значущої динаміки аналогічних показників відзначено не було. Переносимість набілона також виявилася досить хорошою-хоча побічні ефекти при його використанні виникали в 1,5 рази частіше, ніж на плацебо, вони не були серйозними. В цілому, автори оцінили набілон як досить дієві і безпечні ліки, які можуть використовуватися в клінічній практиці як додатковий засіб для зменшення болю і підвищення якості життя у хворих на фіброміалгію [47].
Вдалою виявилася і робота M. Ware і співавт., які провели порівняння ефективності набілону (0,5—1,0 мг) та амітриптиліну (10-20 мг) для корекції порушень сну у 31 пацієнтки з фіброміалгією, що мала виражені інсомнічні порушення. В ході цього перехресного РКД хворі отримували ту чи іншу терапію протягом 2 тижнів з 2-тижневим періодом «відмивання». Автори оцінювали якість сну і наявність безсоння за допомогою спеціальних опитувальників. Обидва препарати виявилися ефективні (була чітка динаміка в порівнянні з вихідним рівнем), проте по ряду параметрів набілон недостовірно перевершував препарат контролю [48].
Найбільш тривалим дослідженням ефективності та безпеки канабіноїдів при фіброміалгії є робота швейцарських і німецьких вчених J. Weber і співавт. Вони спостерігали групу з 172 хворих з центральною нейропатичною болем (нейротравма, мс, енцефаліт, наслідки інсульту і т.д.) і фіброміалгією, яким був призначений ТГК (дронабідол). Доза підбиралася методом титрування і в середньому становила 7,5 мг/добу; тривалість прийому становила від 4 міс до 3 років (в середньому 217 днів).
В цілому, у більшості хворих відзначалося істотне зменшення болю, функціональної активності і ряду психометричних параметрів. Крім того, у пацієнтів, які були змушені приймати опіоїди, вдалося істотно знизити їх дози. Однак більше 25% з учасників дослідження (48 осіб) були змушені перервати лікування через побічні ефекти, слабке знеболювання або високу вартість терапії.
У підгрупі хворих, які страждали фіброміалгією (n=32), ефективність терапії виявилася настільки ж висока, як і У інших пацієнтів. Так, сумарна вираженість болю (за 10-бальною вербальною шкалою) знизилася з 7,9±1,5 до 4,4±1,5 бала, а максимально виражений біль (по 10-бальній ВАШ) знизилася з 9,±1,1 до 6,1±2,1 бала. Рівень тривожності і депресії знизився майже в 2 рази (для його оцінки автори використовували шкалу госпітальної тривожності і депресії — HADS) — з 10±6,1 до 5,2±3,6 і з 13,3±5,5 до 7,3±4,1 відповідно [49].
Важливою перевагою канабіноїдів є хороша переносимість. Хоча препарати конопель часто викликають різні побічні ефекти, останні рідко
вимагають переривання терапії або будь-якого лікування. Такі висновки роблять T. Wang і співавт., вивчивши результати 23 РКД ефективності та безпеки канабіноїдів при різних захворюваннях. Всього на тлі прийому канабіноїдів було зафіксовано 4779 різних побічних ефектів, з яких переважна більшість (96,6%) були розцінені як «несерйозні». Зазвичай це було помірно виражене запаморочення. А серйозні ускладнення, яких виявилося всього 3,4%, виникали не частіше, ніж при використанні плацебо або препаратів контролю-ОР 1,04 (0,78—1,39) [50].
З іншого боку, в реальній практиці застосування канабіноїдів виявляється не настільки нешкідливим. Добре відомі індивідуальна чутливість до цих препаратів і широкий спектр психічних порушень, що виникають при їх використанні. Так, надзвичайно небезпечним ускладненням може стати розвиток гострого психозу і загострення психічних захворювань, таких як шизофренія, які можуть бути до цього не діагностовані. Крім того, прийом канабісу здатний викликати тахікардію, що в осіб з кардіоваскулярною патологією може призводити до порушень серцевого ритму та ішемії міокарда [51-53].
Головним же питанням, яке турбує лікарів і організаторів медицини щодо медичного використання канабісу, є ризик звикання і небезпека різних зловживань. Адже що б не говорили захисники цього засобу, марихуана є наркотиком, що викликає залежність-нехай і не настільки важку, в порівнянні з опіоїдами, амфетамінами і кокаїном. При цьому препарати конопель були і залишаються об’єктом кримінальної активності [19].
Довіра до використання “медичної марихуани” підриває той факт, що частина хворих з хронічним болем, яким було дозволено використання цього засобу, вважають за можливе застосовувати інші психотропні препарати, які відносяться до числа строго заборонених. Так, в нещодавно опублікованій роботі A. Pesce і співавт. оцінювалося використання подібних “ліків” у 21 746 жителів США, які страждають різними хронічними больовими синдромами. Предметом аналізу були результати тесту сечі. Вчені виявили позитивний результат на наявність ТГК (використання марихуани) у 13,0% обстежених осіб. При цьому у 4,6% також був позитивний тест на прийом кокаїну, а у 1,06% — метамфетаміну. Стає очевидним, що дозвіл використовувати марихуану для лікування болю відкриває можливості для серйозних порушень закону. Зокрема, деякі хворі можуть продавати рецепти на марихуану з метою отримати додатковий заробіток і кошти на покупку інших заборонених коштів на «чорному ринку» [54].
Синтетичні каннабіноїди, по всій видимості, набагато менш небезпечні щодо ризику розвитку звикання або зловживань, ніж натуральні продукти конопель. Хоча в даний час накопичений досить великий досвід клінічного використання цих коштів, подібні ускладнення відзначалися дуже рідко. При цьому незаконне використання синтетичних канабіноїдів навряд чи стане серйозною проблемою. Правда, в деяких країнах (зокрема, в Канаді) відзначалися епізоди крадіжки набілона. Але слід врахувати, що з точки зору наркоманів офіційні канабіноїди набагато менш цікаві, ніж звичайна «Вулична» марихуана, оскільки їх психотропна дія виражена слабо, а ціна набагато вище [55]. Проте питання залишаються, адже синтетичні канабіноїди – це ТГК, основна психотропна субстанція конопель, відповідальна, крім іншого, і за розвиток залежності [56].
Таким чином, використання канабіноїдів-відносно новий і цікавий напрямок в лікуванні хронічного болю, яке активно розвивається зарубіжними вченими. Ці препарати можуть бути вдалим доповненням до традиційної аналгетичної терапії при стійких больових синдромах, що виникають на тлі нейродегенеративних і онкологічних захворювань. Канабіноїди здатні зменшувати нейропатичний і центральний біль, а також підвищувати ефективність і безпеку (за рахунок зменшення необхідної дози) опіоїдних анальгетиків. У деяких країнах “медична” марихуана досить широко використовується хворими з ревматичною патологією, але певних даних про ефективність такої терапії дуже мало. Є лише кілька добре організованих, але невеликих досліджень, що демонструють сприятливий терапевтичний потенціал каннабіноїдів при РА і фіброміалгії. За підсумками цих робіт, ряд західних експертів розглядають канабіноїди як перспективний засіб «другої лінії» для додаткової терапії хронічного болю при ревматичних захворюваннях. Однак потрібні подальші дослідження, більш масштабні і тривалі, для уточнення цього питання.
NB! Слід застерегти російських лікарів від будь-яких спроб рекомендувати своїм пацієнтам прийом будь-яких препаратів конопель в нашій країні, навіть з самою благою метою полегшення страждання при важких прогресуючих захворюваннях з песимістичним прогнозом. Це не можна робити з трьох причин. Перша з них досить очевидна і була вказана на початку нашого огляду-така рекомендація може бути розцінена юридичними органами як пропаганда наркотиків або навіть спроба їх поширення. Однак, оскільки ця причина може не зупинити деяких альтруїстів, готових ризикнути своїм благополуччям заради допомоги пацієнтам, слід привести ще дві. Вони пов’язані з тим, що така рекомендація може становити серйозну небезпеку як для пацієнта, так і для його рідних і близьких. Адже недосвідчена людина, яка намагається придбати заборонений засіб на» чорному ринку”, неминуче стає об’єктом серйозної кримінальної загрози — в кращому випадку шахрайства (йому продадуть низькоякісний препарат за надмірно велику ціну), а в гіршому — прямого грабежу. Третя причина-непередбачуваність дії нелегальних канабіноїдів. Адже навіть< / em> < em>єдина спроба прийому марихуани здоровими людьми може призводити до розвитку важкої дисфорії або панічної атаки [57, 58]. А для ослаблених пацієнтів з коморбідною кардіоваскулярною патологією є загроза розвитку загрозливих для життя ускладнень. У тих країнах світу, де препарати конопель дозволені, ця проблема вирішується точним підбором дози досвідченим фахівцем і адекватним контролем стану пацієнта. У Росії таких фахівців немає – принаймні, офіційно.
< strong>висновки:< / strong>
-
< li>канабіноїди-речовини, що містяться в коноплі (Cannabis sativa), основним з яких є дельта-9-тетрагідроканнабінол (Δ9-ТГК).
- канабіноїди здатні надавати знеболюючу, протизапальну, протиблювотну, антиспастичну, антидепресивну, анксіолітичну та іншу корисну дію.
< li>психотропні та інші ефекти канабіноїдів пов’язані з дією на СВ-1 – і СВ-2-рецептори ендоканабіноїдної системи-одного з найважливіших регуляторів багатьох фізіологічних процесів в людському організмі.
< li>канабіноїди у вигляді так званої медичної марихуани, а також комерційних препаратів, що містять екстракт конопель або синтетичний ТГК, застосовуються в медичній практиці деяких країн світу. Основними зареєстрованими показаннями для них є купірування нудоти і блювоти при хіміотерапії у онкологічних і ВІЛ-інфікованих хворих, а також купірування болю і спазмів при розсіяному склерозі.
< li>канабіноїди представляються перспективним засобом для лікування хронічних больових синдромів, особливо якщо біль носить нейропатичний або центральний характер. Вони також можуть посилювати ефективність і підвищувати безпеку (за рахунок зменшення необхідної дози) опіоїдних анальгетиків.
< li>є окремі невеликі і короткочасні дослідження, що демонструють хороший терапевтичний потенціал каннабіноїдів при ревматоїдному артриті і фіброміалгії. “Медична” марихуана досить широко використовується в ряді країн для купірування болю при різних хронічних ревматичних захворюваннях, проте чітких доказів ефективності такої терапії немає.
< li>препарати конопель є наркотиком: вони можуть викликати звикання і різноманітні психічні порушення. У Росії застосування будь-яких препаратів конопель, в тому числі з медичними цілями, строго заборонено.
< strong>література< / strong>
1. Перелік наркотичних засобів, психотропних речовин та їх прекурсорів, що підлягають контролю в Російській Федерації (затв. Постановою Уряду РФ від 30 червня 1998 № 681) (зі змінами від 8 липня 2006 р, 4 липня 2007 р, 22 червня 2009 р).
2. Turcotte D., Le Dorze J., Esfahani F. et al. Examining the roles of cannabinoids in pain and other therapeutic indications: a review. Expert Opin Pharmacother 2010;11(1):17—31.
3. Elikkottil J., Gupta P., Gupta K. The analgesic potential of cannabinoids. J Opioid Manag 2009, 5(6):341—57.
4. Shaladi A., Crestani F., Tartari S., Piva B. Cannabinoids in the control of pain. Recenti Prog Med 20084;99(12):616—24.
5. Dray A., Read S. Arthritis and pain. Future targets to control osteoarthritis pain. Arthr Res Ther 2007;9(3):212.
6. Aggarwal S., Carter G., Sullivan M. et al. Medicinal use of cannabis in the United States: historical perspectives, current trends, and future directions. J Opioid Manag 2009;5(3):153—68.
7. Zuardi A. History of cannabis as a medicine: a review. Rev Bras Psiquiatr 2006;28(2):153—7.
8. Pertwee R. Cannabinoid pharmacology: the first 66 years. Br J Pharmacol 2006;147(S1):163—71.
9. Robson P. Therapeutic aspects of cannabis and cannabinoids. Br J Psychiatry 2001;178:107—15.
10. http://en.wikipedia.org/wiki/Hua_Tuo
11. http://ru.wikipedia.org/wiki
12. http://en.wikipedia.org/wiki/ William_Brooke_O%27Shaughnessy
13. http://en.wikipedia.org/wiki/JacquesJoseph_Moreau
14. Guindon J., Hohmann A. The Endocannabinoid System and Pain. CNS Neurol Disord Drug Targets 2009;8(6):403—21.
15. Beltramo M. Cannabinoid type 2 receptor as a target for chronic pain. Mini Rev Med Chem 2009;9(1):11—25.
16. Telleria-Diaz A., Schmidt M., Kreusch S. et al. Spinal antinociceptive effects of cyclooxygenase inhibition during inflammation: Involvement of prostaglandins and endocannabinoids. Pain 2010;148(1):26—35.
17. Schuelert N., McDougall J. Cannabinoid-mediated antinociception is enhanced in rat osteoarthritic knees. Arthr Rheum 2008;58(1):145—53.
18. Richardson D., Pearson R., Kurian N. et al. Characterisation of the cannabinoid receptor system in synovial tissue and fluid in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Arthr Res Ther 2008;10(2):43.
19. Cohen P. Medical marijuana: the conflict between scientific evidence and political ideology. Part one of two. J Pain Palliat Care Pharmacother 2009;23(1):4—25.
20. Karst M., Wippermann S. Cannabinoids against pain. Efficacy and strategies to reduce psychoactivity: a clinical perspective. Expert Opin Investig Drugs 2009;18(2):125—33.
21. McPartland J., Russo E. Cannabis and cannabis extracts: greater than the sum of their parts? J Cannabis Ther 2001;1:103—32.
22. http://www.maps.org
23. Грінспун л., Бакалар Д., Марихуана: заборонене ліки. Пер. з англ. М.в. Кривенюк; під ред. К. В. Жвакіна. М.: Ультра. Культура, 2003;432 с.
24. Cotter J. Efficacy of Crude Marijuana and Synthetic Delta-9Tetrahydrocannabinol as Treatment for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Systematic Literature Review. Oncol Nurs Forum 2009;36(3):345—52.
25. Davis M. Oral nabilone capsules in the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting and pain. Expert Opin Investig Drugs 2008;17(1):85—95.
26. Tramer M., Carroll D., Campbell F. et al. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2001;323(7303):16—21.
27. Юр’єв К. Л., Антоненко Г. Г. ендогенна канабіноїдна система — новий перспективний об’єкт фармакотерапевтичного впливу при хворобах нервової системи? Український медичний часопис 2005;6(50): 21-9.
28. Cabral G., Griffin-Thomas L. Cannabinoids as Therapeutic Agents for Ablating Neuroinflammatory Disease. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2008;8(3):159—72.
29. Romero J., Martinez-Orgado J. Cannabinoids and neurodegenerative diseases. CNS Neurol Disord Drug Targets 2009;8(6):440—50.
30. Wade D., Collin C., Stott C., Duncombe P. Meta-analysis of the efficacy and safety of Sativex (nabiximols), on spasticity in people with multiple sclerosis. Mult Scler 2010;16(6):707—14.
31. Iskedjian M., Bereza B., Gordon A. et al. Meta-analysis of cannabis based treatments for neuropathic and multiple sclerosis-related pain. Curr Med Res Opin 2007;23(1):17—24.
32. Zajicek J., Fox P., Sanders H. et al. Cannabinoids for treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis (CAMS study): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;362(9395):1517—26.
33. Wilsey B., Marcotte T., Tsodikov A. et al. A randomized, placebo-controlled, crossover trial of cannabis cigarettes in neuropathic pain. J Pain 2008;9(6):506—21.
34. Ellis R., Toperoff W., Vaida F. et al. Smoked medicinal cannabis for neuropathic pain in HIV: a randomized, crossover clinical trial. Neuropsychopharmacology 2009;34(3):672—80.
35. Ware M., Adams H., Guy G. The medicinal use of cannabis in the UK: results of a nationwide survey. Int J Clin Pract 2005;59:291—5.
36. Aggarwal S., Carter G., Sullivan M. et al. Characteristics of patients with chronic pain accessing treatment with medical cannabis in Washington State. J Opioid Manag 2009;5(5):257—86.
37. Reisfield G., Wasan A., Jamison R. The prevalence and significance of cannabis use in patients prescribed chronic opioid therapy: a review of the extant literature. Pain Med 2009;10(8):1434—41.
38. Wallace M., Schulteis G., Atkinson J. et al. Dose-dependent effects of smoked cannabis on capsaicin-induced pain and hyperalgesia in healthy volunteers. Anesthesiology 2007;107(5):785—96.
39. Beaulieu P. Effects of nabilone, a synthetic cannabinoid, on postoperative pain. Can J Anaesth 2006;53(8):769—75.
40. Johnson J., Burnell-Nugent M., Lossignol D. et al. Multicenter, doubleblind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC: CBD extract and THC extract in patients with intractable cancerrelated pain. J Pain Symptom Manage 2010;39(2):167—79.
41. Martin-Sanchez E., Furukawa T., Taylor J., Martin J. Systematic review and metaanalysis of cannabis treatment for chronic pain. Pain Med 2009;10(8):1353—68.
42. Pinsger M., Schimetta W., Volc D. et al. Benefits of an add-on treatment with the synthetic cannabinomimetic nabilone on patients with chronic pain — a randomized controlled trial. Wien Klin Wschr 2006;118(11—12):327—35.
43. Blake D., Robson P., Ho M. et al. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology 2006;45:50—2.
44. Russo E. Clinical endocannabinoid deficiency (CECD): can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions? Neuro Endocrinol Lett 2008;29(2):192—200.
45. Schley M., Legler A., Skopp G. et al. Delta-9-THC based monotherapy in fibromyalgia patients on experimentally induced pain, axon reflex flare, and pain relief. Curr Med Res Opin 2006;22(7):1269—76.
46. Ablin J., Buskila D. Emerging therapies for fibromyalgia: an update. Expert Opin Emerg Drugs 2010;15(3):521—33.
47. Skrabek R., Galimova L., Ethans K., Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain 2008;9(2):164—173.
48. Ware M., Fitzcharles M., Joseph L., Shir Y. The effects of nabilone on sleep in fibromyalgia: results of a randomized controlled trial. Anesth Analg 2010;110(2):604—10.
49. Weber J., Schley M., Casutt M. et al. Tetrahydrocannabinol (Delta 9-THC) Treatment in Chronic Central Neuropathic Pain and Fibromyalgia Patients: Results of a Multicenter Survey. Anesthesiol Res Pract 2009;2009. pii: 827290.
50. Wang T., Collet J., Shapiro S., Ware M. Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. CMAJ 2008;178(13):1669—78.
51. Mazzoncini R., Donoghue K., Hart J. et al. Illicit substance use and its correlates in first episode psychosis. Acta Psychiatr Scand 2010;121(5):351—8.
52. Moore T., Zammit S., Lingford-Hughes A. et al. Cannabis use and risk of psychotic or affective mental health outcomes: a systematic review. Lancet 2007;370(9584):319—28.
53. Radbruch L., Nauck F. A review of side effects and complications with cannabinoid treatment. Schmerz 2003;17(4):274—9.
54. Pesce A., West C., Rosenthal M. et al. Marijuana correlates with use of other illicit drugs in a pain patient population. Pain Physician 2010;13(3):283—7.
55. Ware M., St Arnaud-Trempe E. The abuse potential of the synthetic cannabinoid nabilone. Addiction 2010;105(3):494—503.
56. Cooper Z., Haney M. Actions of delta9-tetrahydrocannabinol in cannabis: relation to use, abuse, dependence. Int Rev Psychiatry 2009;21(2):104—12.
57. Zvolensky M., Cougle J., Johnson K. et al. Marijuana use and panic psychopathology among a representative sample of adults. Exp Clin Psychopharmacol 2010;18(2):129—34.
58. Zeiger J., Haberstick B., Corley R. et al. Subjective effects to marijuana associated with marijuana use in community and clinical subjects. Drug Alcohol Depend 2010;109(1—3):161—6.