Зміст
Мета роботи: діти з розладом аутистичного спектру (РАС) зазвичай виявляють супутні симптоми, такі як агресія, гіперактивність і тривога. У всьому світі проводяться різні дослідження з використанням каннабідіолу при РАС; однак ці дослідження все ще тривають, і дані про наслідки такого застосування дуже обмежені. У цьому дослідженні ми прагнули розповісти про досвід батьків, які під наглядом призначають пероральні каннабіноїди своїм дітям з РАС.
Методи: після отримання ліцензії Міністерства охорони Здоров’я Ізраїлю батьки дітей з РАС були проінструктовані практикуючою медсестрою про те, як вводити всередину краплі каннабідіолового масла. Інформація про супутні симптоми та безпеку проспективно реєструвалася раз на два тижні під час наступних співбесід. Незалежна група фахівців проаналізувала ці дані на предмет змін симптомів РАС і безпеки ліків.
Результати: 53 дитини в середньому віці 11 (4-22) років отримували каннабідіол протягом середньої тривалості 66 днів (30-588). Самоушкодження і напади люті (n = 34) покращилися у 67,6% і погіршилися у 8,8%. Симптоми гіперактивності (n = 38) покращилися у 68,4%, не змінилися у 28,9% і погіршилися у 2,6%. Проблеми зі сном (n = 21) покращилися у 71,4% і погіршилися у 4,7%. Тривожність (n = 17) покращилася у 47,1% і погіршилася у 23,5%. Побічні ефекти, в основному сонливість і зміна апетиту, були помірними.
Висновок: звіти батьків свідчать про те, що каннабідіол може поліпшити симптоми супутньої патології ASD; однак довгострокові ефекти слід оцінювати у великомасштабних дослідженнях.
Введення
Діти з розладом аутистичного спектру (РАС) зазвичай виявляють супутні симптоми гіперактивності, самоушкодження, агресивності, занепокоєння, тривоги і порушень сну. Традиційне медичне лікування включає різні психотропні препарати, такі як атипові антипсихотики, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СИОЗС), стимулятори та анксіолітики.
У всьому світі проводиться кілька досліджень щодо використання каннабідіолу у дітей з РАС для лікування супутніх симптомів. Проте опубліковані дані про використання каннабіноїдів у цій популяції обмежені. Недавній огляд запропонував каннабідіол в якості кандидата для лікування ASD. Каннабіс містить безліч хімічно активних сполук, в тому числі Δ9-тетрагідроканнабінол (Δ9-ТГК), каннабідіол (КБР) і терпеноїди ( Руссо, 2011). Δ9-ТГК активує ендоканабіноїдну систему в центральній нервовій системі, впливаючи на апетит, занепокоєння, когнітивні функції і пам’ять ( Palmieri et al., 2017). На відміну від цього, КБР має анксіолітичну, протизапальну, протиблювотну і антипсихотичну дію (Дитинецькі і Хірш, 2015). Дослідження на мишачих моделях ASD продемонстрували участь ендоканабіноїдної системи в патогенезі симптомів ASD ( Фолді та ін., 2013; Вей та ін., 2015).
У цьому дослідженні ми прагнули зафіксувати досвід батьків, які вводили під наглядом каннабідіол своїм дітям з РАС.
Матеріали та методи
У дослідження були включені діти з усього Ізраїлю з діагнозом ASD на підставі DSM IV (Американська психіатрична асоціація, 2000 або DSM V (Американська психіатрична асоціація, 2013) критерії, у віці від трьох до 25 років, які спостерігалися протягом не менше 30 днів після початку лікування каннабидиолом. Незалежна група фахівців, що включає дитячого невролога, що спеціалізується на РАС, клінічних фармакологів і фармацевтів, об’єктивно проаналізувала дані, зареєстровані під час спостереження, для оцінки реакції на симптоми і побічні ефекти. Були оцінені чотири супутніх симптоми ASD: (а) симптоми гіперактивності (б) проблеми зі сном, (в) самопошкодження і (г) занепокоєння.
За кожним супутнім симптомом оцінки показали поліпшення, відсутність змін або погіршення симптомів у порівнянні з вихідним рівнем, згідно з звітами батьків. Загальна зміна була визначена на основі підсумовування всіх звітів батьків.
Діти були набрані з реєстру пацієнтів, які мають дозвіл на отримання каннабідіолу (Tikun Olam Inc., Ізраїль). Батьки отримали ліцензію на педіатричне використання КБР від Міністерства охорони Здоров’я Ізраїлю. Розчин каннабіноїдного масла був приготований компанією “Тікун Олам”, яка є схваленим постачальником, в концентрації 30% і співвідношенні 1:20 каннабідіолу (CBD) і Δ9-тетрагідроканнабінолу (THC). Контроль якості концентрацій каннабідіолу зазвичай виконується методом ВЕРХ на приладі Ultima 3000 Thermo Dionex. Рекомендована добова доза КБР становила 16 мг/кг (максимальна добова доза 600 мг), а для ТГК – добова доза 0,8 мг / кг (максимальна добова доза 40 мг).
Для всіх дітей-учасників це був їх перший досвід застосування каннабідіолу, і до цього дослідження ніякі інші каннабіноїди не використовувалися. Під час першої зустрічі батьки були проінструктовані досвідченою практикуючою медсестрою про те, як застосовувати препарат. Після цього раз на два тижні проводилося подальше телефонну співбесіду з батьками. Під час телефонного інтерв’ю батьків запитали про стан різних супутніх симптомів ASD (оцінюваних як поліпшення, відсутність змін, погіршення), що виникають побічні ефекти і використовуються ліки. Побічні явища були закодовані з використанням медичного словника для регулюючої діяльності ( Управління з контролю за продуктами і ліками, 2004). Зміна кожного супутнього симптому в досліджуваній когорті порівнювалася з опублікованими даними з використанням звичайного лікування. Для цієї мети ми використовували такі значення: гіперактивність симптоми – підвищення рахувалася 80% (Ханден і співавт., 2000), За членоушкодження поліпшення вважався 82% ( Річардс і співавт., 2016), на проблеми сну поліпшення було визнано 60% ( Devnani і Хегде, 2015), і поліпшення симптомів тривоги вважалася 64% ( Moore з співавт., 2004).
Дослідження не було фінансово підтримано компанією Tikun Olam
дослідження було схвалено місцевим комітетом з етики досліджень. Комітет з етики досліджень Медичного центру Ассафа Харофе відмовився від необхідності отримання письмової згоди батьків на це дослідження.
Статистичний аналіз
Категоріальні змінні, такі як стать, супутні симптоми ASD, були описані з використанням частоти і відсотка. Безперервні змінні, такі як вік і добова доза КБР, були оцінені для нормального розподілу з використанням гістограм і графіків Q–Q. Нормально розподілені безперервні змінні були описані як середнє значення і стандартне відхилення, а Спотворені змінні були виражені як медіана і міжквартильний діапазон. Тривалість подальшого спостереження була описана з використанням методу зворотної цензури. Порівняння поліпшення симптомів між лікуванням КБР і звичайним лікуванням було проаналізовано з використанням біноміального тесту. Всі статистичні аналізи були виконані з використанням SPSS (IBM Corp 2016. Статистика IBM SPSS для Windows, версія 24.0, Армонк, Нью-Йорк: IBM Corp.).
Результати
У дослідження були включені п’ятдесят три пацієнти, 45 чоловіків (85%) і 8 жінок (15%). Середній вік склав 11 (діапазон: 4-22) років (таблиця 1). середня тривалість спостереження становила 66 (діапазон: 30-588) днів. Середня добова доза ТГК в міжквартильному діапазоні (IQR) становила 7 (4-11) мг,а середня добова доза КБР (IQR) становила 90 (45-143) мг.
Таблиця 1</ div>
Шестеро дітей були виключені, тому що вони лікувалися менше місяця. Жоден з них не припинив лікування і не мав побічних ефектів. Всього було проведено 266 інтерв’ю (в середньому 5 інтерв’ю на пацієнта).
Після введення каннабідіолу батьки повідомили про різні супутні симптоми ASD наступним чином
Симптоми гіперактивності
Були зареєстровані повідомлення про 38 дітей з симптомами гіперактивності. З них у 68,4% спостерігалося поліпшення симптомів, у 28,9% змін не відбулося, а погіршення симптомів було зареєстровано у 2,6%. Поліпшення статистично не відрізнялося від такого при традиційному лікуванні, опублікованому в літературі (р = 0,125).
Самоповреждение
З 34 повідомлень про самоушкодження і напади люті в 67,6% повідомлялося про поліпшення симптомів, в 23,5% змін не відбулося, а погіршення симптомів було зареєстровано в 8,8%. Спостерігалася прикордонна значимість в поліпшенні симптомів порівняно з традиційним лікуванням (р = 0,063) і відсутність статистичної різниці в погіршенні симптомів (р = 0,307).
Проблеми зі сном
були зареєстровані повідомлення про 21 пацієнта з проблемами сну. З 21 повідомлення 71,4% покращилися, в 23,8% змін не відбулося, а у одного пацієнта (4,7%) було зареєстровано погіршення симптомів. Статистично значущих відмінностей у порівнянні зі звичайним лікуванням не було (р = 0,4).
Тривога
були представлені звіти про 17 пацієнтів з симптомами тривоги. З 17 повідомлень у восьми пацієнтів (47,1%) симптоми покращилися, у п’яти пацієнтів (29,4%) змін не відбулося, а погіршення симптомів було зареєстровано у чотирьох пацієнтів (23,5%). Статистично значущих відмінностей у порівнянні з традиційним лікуванням, опублікованим у літературі, не було (р = 0,232).
Загальне поліпшення
Ми вивчили загальну зміну симптомів супутньої патології ASD у 51 з 53 пацієнтів (таблиця 2). загальне поліпшення було відзначено в 74,5% випадків. У 21,6% випадків не було зареєстровано жодних змін, а в 3,9% – погіршення. У двох пацієнтів не було звіту про їх загальне поліпшення.
Несприятливі події, про які повідомили батьки
Найбільш частими побічними ефектами були сонливість (n = 12) і зниження апетиту (n = 6) (Таблиця 3</ a>).
П’ять сімей припинили спостереження в різні моменти часу. Дві сім’ї повідомили про неефективність і вирішили припинити лікування; дві сім’ї вирішили продовжити лікування в іншого постачальника медичного каннабісу, і в одній сім’ї закінчився термін дії ліцензії.
Обговорення
У цьому дослідженні, заснованому на зареєстрованих даних, повідомлених батьками дітей з РАС, у всіх чотирьох описаних симптомах супутньої патології РАС батьки повідомили про загальне поліпшення.
Це одна з перших публікацій про використання каннабідіолу для лікування супутніх симптомів у пацієнтів з РАС. В даний час в декількох країнах, таких як Сполучені Штати та Ізраїль, проводяться дослідження, спрямовані на вивчення ефективності та безпеки каннабідіолу в цій популяції; однак ці дослідження все ще тривають.
Частота симптомів гіперактивності в популяції хворих РАС коливається від 41 до 78% ( Sturm et al., 2004; Murray, 2010). У нашому дослідженні спостерігалося загальне поліпшення на 68,4% [95% ДІ (51,4–82,5%)] симптомів гіперактивності, про які повідомили батьки. Традиційні методи лікування гіперактивності включають лікування метилфенідатом. В одному дослідженні метилфенідат покращив симптоми у 80% (Handen et al., 2000). Порівнюючи загальне поліпшення симптомів гіперактивності у дітей, які отримували каннабідіол, з поліпшенням, досягнутим за допомогою метилфенідату, було відзначено відсутність неповноцінності каннабідіолу (р = 0.125).
Самоушкоджуюча поведінка часто зустрічається при РАС, частота якого коливається від 35 до 60% (Richards et al., 2016). Наше дослідження показало загальне поліпшення на 67,6% [95% ДІ (49,5–82,6%)] і погіршення на 4,9% [95% ДІ (1,9-23,7%)] при цих симптомах. В даний час атипові антипсихотики рекомендуються для лікування серйозних поведінкових симптомів і самопошкоджень (Marcus et al., 2009). Арипіпразол покращує симптоми у 82% (будь-яке поліпшення), в той час як у 4% спостерігалося погіршення симптомів ( Marcus et al., 2009). Порівнюючи загальне поліпшення та погіршення симптомів самоушкодження у дітей, які отримували каннабідіол у нашому дослідженні, з описаним у літературі при застосуванні арипіпразолу, спостерігалася відсутність неповноцінності каннабідіолу (р</ i> = 0,063, р</ i> = 0,307 відповідно).
проблеми зі сном у дітей і підлітків з РАС коливаються від 40 до 80% (Девнані і Хегде, 2015). Традиційне лікування мелатоніном покращило проблеми зі сном у 60% пацієнтів ( Девнані і Хегде, 2015). У нашому цьому дослідженні повідомлялося, що каннабідіол ефективний у 71,4% [95% ДІ (47,8–88,7%)] пацієнтів у поліпшенні проблем зі сном. Порівнюючи загальне поліпшення проблем зі сном у дітей, які отримували каннабідіол, з тим, про який повідомлялося у дітей, які отримували Мелатонін, спостерігалося відсутність неповноцінності каннабідіолу (р = 0,40).
Тривожні симптоми у дітей з РАС поширені (Sukhodolsky et al., 2008) і зазвичай контролюються за допомогою селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) у 55-73% випадків ( Moore et al., 2004). У нашому дослідженні були зареєстровані повідомлення про 17 пацієнтів з цими симптомами, і у 47,1% [95% ДІ (23,0–72,2%)] дітей було відзначено поліпшення симптомів. Було висловлено припущення, що за рахунок поліпшення сну і руйнівної поведінки підвищується мотивація і здатність спілкуватися з сім’єю і особами, які здійснюють догляд. Порівнюючи загальне поліпшення симптомів тривоги у дітей, які отримували каннабідіол, з тим, про який повідомлялося у дітей, які отримували СИОЗС, було відзначено відсутність неповноцінності каннабідіолу (р = 0,232).
Δ9 – ТГК і КБР є субстратами і інгібіторами ферментативних шляхів цитохрому Р450, що мають відношення до біотрансформації зазвичай призначаються психотропних засобів ( Ронг та ін., 2018). Δ9-ТГК швидко метаболізується ізоферментами CYP2C9 і CYP3A4, а КБР метаболізується CYP2C19 і CYP3A4 ( Стаут і Чіміно, 2014). Дані свідчать про мінімальну індукцію CYPS1A2, 2C9, 2C19 і 3A4 Δ9-ТГК і CBD. Однак слід враховувати взаємодію між лікарськими засобами; концентрація фенітоїну в плазмі може бути збільшена навіть до токсичного діапазону (Rong et al., 2018). Дослідження на тваринах показали, що вплив Δ9-ТГК може повернути назад нейробіологічні ефекти рисперидону, які можуть бути менш ефективними ( Brzozowska et al., 2017). Інші потенційні лікарські взаємодії каннабідіолу з лікарськими засобами включають СИОЗС, трициклічні антидепресанти та депресанти ЦНС, які можуть призвести до токсичного рівня цих ліків ( Ліндсі та ін., 2012). У нашому дослідженні ознак і симптомів токсичності цих препаратів не повідомлялося.
найбільш частими побічними ефектами, за повідомленнями батьків, були сонливість і зміна апетиту (таблиця 3). ці симптоми були сприйняті батьками як пов’язані з лікуванням каннабідіолом. Повідомлялося, що всі побічні ефекти були минущими і вирішувалися спонтанно. Кілька досліджень показали, що найбільш поширеними побічними ефектами, пов’язаними з використанням КБР у дітей і дорослих, є сонливість, зміна апетиту, діарея і зміна ваги ( Devinsky et al., 2016). Тематичні дослідження показують, що каннабіноїди можуть викликати гострий психоз, який з часом самообмежується ( Шах та ін., 2017); однак Каннабіс не вважається єдиною причиною стійкого психотичного розладу. Більш імовірно, що це взаємодія декількох факторів, таких як вік початку вживання каннабіса, жорстоке поводження в дитинстві, генетична вразливість і супутні психіатричні захворювання, які призводять до психозу ( Wilkinson et al., 2014). У пацієнтів з психотичними нападами в анамнезі частіше розвиваються психотичні напади, викликані каннабісом, і це повинно бути протипоказанням для лікування КБР ( Дегенхардт та ін., 2018).
Наше дослідження має кілька обмежень. Вся інформація була заснована на звітах батьків, без контрольної групи, і не було ніякого інструменту об’єктивної оцінки змін симптомів. У нас не було інформації про історію симптомів АСД у кожного пацієнта.
батьки можуть суб’єктивно повідомляти про поліпшення стану через високі очікування від лікування. Тим не менш, ми вважаємо, що основні вихователі є найкращим джерелом для оцінки стану дитини і несприятливих подій. У цій популяції дітей з РАС про небажані явища повідомляють вихователі, а не медичний персонал. Кілька досліджень, що вивчають ефективність і безпеку каннабідіолу у дітей з епілепсією, заснованих на звіті батьків, були опубліковані в медичній літературі ( Porter and Jacobson, 2013). Крім того, наше дослідження проводилося на групі пацієнтів, які послідовно спостерігалися, а не на серії випадків; отже, показники успіху або невдачі лікування розраховуються на основі справжнього знаменника.
Висновок
діти з РАС зазвичай мають супутні симптоми, такі як агресія, гіперактивність і занепокоєння. Спостерігається збільшення вживання каннабідіолу у дітей з РАС. Виходячи з звітів батьків, наші результати показують, що каннабідіол може бути ефективним у поліпшенні супутніх симптомів АСД; однак ефективність та безпека КБР повинні бути додатково оцінені у дітей з АСД під час великомасштабних клінічних випробувань.
Авторські матеріали
DB, OS, TD-H і MB виконали основні дослідження з рівним внеском. TZ-B надав Статистичний аналіз. DF, GK і NS зробили свій внесок в якості консультантів.
Заява про конфлікт інтересів
автори заявляють, що дослідження проводилося за відсутності будь-яких комерційних або фінансових відносин, які могли б бути витлумачені як потенційний конфлікт інтересів.
Оригінальна дослідницька стаття
Перед. Фармакол., 09 Січня 2019 р. | https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01521