Аутизм и марихуана

Поможет ли медицинский каннабис при расстройствах аутистического спектра

Цель: провести обзор литературы для оценки валидности медицинского каннабиса как вспомогательного средства при лечении пациентов с расстройствами аутистического спектра.

Справочная информация: расстройство аутистического спектра (РАС) — это нарушение развития, которое может вызывать серьезные социальные, коммуникационные и поведенческие проблемы. Способности людей с РАС к обучению, мышлению и решению проблем могут варьироваться от одаренных до серьезно проблематичных.

Поскольку не существует медицинского теста для выявления аутистического расстройства, доктор должен выслушать родителя /опекуна и понаблюдать некоторое время за поведением и развитием ребенка, чтобы поставить окончательный диагноз. К сожалению, многим детям не получается поставить  диагноз, пока они значительно не повзрослеют.

Дефицит эндоканнабиноидов в организме считается причиной многих расстройств, и недавние исследования утверждают, что это может помочь в лечении аутизма. Хроническое нейровоспаление можно ослабить с помощью антиоксидантов, присутствующих в растении каннабис.

Теория клинического эндоканнабиноидного дефицита (CED) была основана на концепции, что многие нарушения головного мозга связаны с дефицитом нейротрансмиттеров, влияющих на ацетилхолин при болезни Альцгеймера, дофамин при синдромах Паркинсона, серотонин и норэпинефрин при депрессии, а также на том, что сравнимый дефицит эндоканнабиноидов проявлялся аналогичным образом при определенных расстройствах, которые демонстрируют предсказуемые клинические признаки как последствия этого дефицита.

Дизайн / Методы: Обзор литературы проведенный Национальным центром биотехнологической информации, Национальной библиотекой медицины США PubMed в 2012-2018 гг., был специально посвящен теме медицинского каннабиса и расстройствам аутистического спектра.

Заключение: В этом обзоре литературы подтверждается целесообразность применения лекарств на основе каннабиса в качестве перспективного способа лечения детей с РАС. Основываясь на многообещающих результатах, рекомендуется начать большие двойные слепые, плацебо-контролируемые перекрестные исследования в тех юрисдикциях, где можно изучать медицинский каннабис без ограничений со стороны федерального правительства.

Вступление

Расстройство аутистического спектра (РАС) — это нарушение развития, которое может вызывать серьезные социальные, коммуникационные и поведенческие проблемы.  Способность к обучению, мышлению и решению проблем
людей с РАС может варьироваться от одаренных до серьезно проблематичных. Диагноз РАС теперь включает несколько состояний, которые раньше диагностировались отдельно: аутистическое расстройство, распространенное расстройство развития, не определенное иным образом (PDD-NOS), и синдром Аспергера. Все эти условия теперь называют расстройствами аутистического спектра [1].

Эпидемиология

По данным Центра по контролю за заболеваниями, Соединенные Штаты занимают первое место по числу случаев аутизма, то есть 168 из 10 000 американских детей страдают этим расстройством, что соответствует 1 из 59 детей! [2].

Диагностика

Поскольку не существует медицинского теста для выявления аутистического расстройства, доктор должен выслушать родителя /опекуна и понаблюдать некоторое время за поведением и развитием ребенка, чтобы поставить окончательный диагноз. Американская академия педиатрии (AAП) рекомендует проводить скрининг всех детей на РАС в возрасте 18 и 24 месяца вместе с регулярным наблюдением за развитием [3,4]. К сожалению, многие дети не получают окончательного диагноза, пока не станут намного старше.

Причины и факторы риска

Включают в себя, но не ограничиваются следующим:

  • Гены (GRIN2B) являются одним из факторов риска, который может сделать человека более склонным к развитию РАС [5].
  • Дети, у которых есть брат с РАС, подвергаются более высокому риску также иметь РАС [6-11].
  • РАС, как правило, чаще встречается у людей с определенными генетическими или хромосомными состояниями, такими как синдром ломкой Х или туберозный склероз [12-15].
  • Прием во время беременности рецептурных препаратов вальпроевая кислота и талидомид был связан с более высоким риском развития РАС [16, 17].
  • Дети, рожденные от родителей более старшего возраста, подвергаются большему риску возникновения РАС [18].

Недавнее предположение о причине аутизма включает в себя концепцию слишком большого количества синапсов; интересной особенностью развития мозга является то, что количество синапсов на самом деле уменьшается в процессе взросления. При аутизме число синапсов обычно велико в начале жизни, и не может уменьшаться обычным способом при взрослении. В результате, у подростков с аутизмом имеется больше синапсов, чем у обычных детей. Пациенты с аутизмом могут иметь мутацию, которая препятствует нормальной работе одного из их генов убиквитина (RNF8). Чтобы понять роль генов убиквитина в развитии мозга, ученые удалили этот ген (RNF8) в нейронах в мозжечке молодых мышей (мозжечок — одна из ключевых областей мозга, пораженных аутизмом), исследователи обнаружили, что нейроны, в которых отсутствовал белок RNF8 образовали примерно на 50 процентов больше синапсов — соединений, которые позволяют нейронам передавать сигналы от одного к другому — чем с геном. Исследователи обнаружили, что сила сигнала была удвоена у мышей, которым не хватало белка [19,20].

«Нетрадиционные» взгляд на причины аутизма продемонстрировал доктор Марта Герберт, автор работы «РЕВОЛЮЦИЯ АУТИЗМА». Она относит РАС к
стратегии тела для того, чтобы сделать жизнь такой, какой она может быть», Марта Герберт говорит:« Аутизм не внедрен в гены ребенка и не может оставаться неизменным навсегда, вместо этого аутизм представляет собой набор проблем, таких как недостаточное питание, токсическое воздействие, слабая или подавленная иммунная система и стресс [21] ».

Эндоканнабиноидная система и аутизм

Эндоканнабиноидная система (ECS) была открыта доктором Рафаэлем Мешуламом, который был пионером в этой области в середине 1960-х годов [22]. Эндогенные каннабиноиды — это химические вещества, которые наши собственные органы вырабатывают для естественной стимуляции каннабиноидных рецепторов, CB1, CB2 и не-CB1 / CB2, также известные как GPR55, а эндогенные каннабиноиды — это анандамид, 2-арахидоноилглицерин (2-AG), ноладиновый эфир, виродамин; и N-арахидоноил-дофамин (NADA) [23]. Физические, психические или эмоциональные стрессоры поддерживают эндогенное производство каннабиноидов.

Как эндоканнабиноидная система (ECS) связана с аутизмом?

  • у детей с расстройством аутистического спектра  меньше концентрация анандамида в плазме [24].
  • на ECS влияют состояния, часто присутствующие в подгруппах пациентов с диагнозом РАС, такие как судороги, беспокойство, нарушения умственного развития и сна (25).
  • в посмертных образцах головного мозга пациентов с РАС было обнаружено нейровоспаление. Растущее число медицинских преимуществ ECS, таких как их способность регулировать такие процессы, как нейровоспаление, нейрогенез и память ставят вопрос об их потенциальной роли в качестве профилактического лечения аутистического расстройства [26].
  • предыдущие исследования на животных моделях аутизма продемонстрировали изменения в эндоканнабиноидной системе мозга. Аутизм также характеризуется нарушением регуляции иммунной системы. Это изменение включает в себя дифференциальные ответы моноцитов и макрофагов, а также аномальные уровни цитокинов и Т-клеток, а также мРНК и белок для рецепторов CB2 и ферментов EC, что дополнительно указывает на участие системы EC в иммунологических нарушениях, связанных с аутизмом. Последние научные результаты открывают новые перспективы в исследованиях аутизма и указывают на то, что система ЕС может представлять новый целевой способ для фармакотерапии аутизма [27].
  • Передача эндоканнабиноидных сигналов в определенных цепях головного мозга зависит от контекста и укреплена избирательно. Таким образом, играя ключевую роль во многих состояниях здоровья человека и заболеваниях центральной нервной системы, открывая путь к терапевтической эксплуатации eCB-ориентированных препаратов для лечения психиатрических, нейродегенеративных и нейровоспалительных заболеваний. Эти идеи открывают новые перспективы для регуляции социального поведения и социальных нарушений [28,29].

Лечение

Существует много различных типов лечения [30,31] .; различные виды лечения обычно можно разделить на следующие категории:

  • Медикаменты, то есть противоэпилептические средства, антидепрессанты, анксиолитики, антипсихотические средства, стабилизаторы настроения и миорелаксанты.
  • Поведенческие и коммуникационные подходы, т. е. дискретное обучение (DTT), прикладной анализ поведения (ABA), раннее интенсивное поведенческое вмешательство (EIBI), обучение основному ответу (PRT), вербальное вмешательство в поведение (VBI).
  • Диетические подходы — безглютеновая диета, витаминотерапия, противогрибковая терапия, антибактериальная терапия, пробиотики, детоксикация
  • Комплементарная и нетрадиционная медицина, т. е. музыкальная терапия, трудотерапия, физиотерапия, манипуляции с хиропрактикой, сенсорная интеграция.

Каннабис, каннабиноиды и медицинская конопля

Растения каннабис производят уникальное семейство терпенофенольных соединений, называемых каннабиноидами, некоторые из которых вызывают «эйфорию», которая может наблюдаться при употреблении некоторых подвидов каннабиса. Известно, что в растении каннабис существует 483 идентифицируемых химических компонента, и по меньшей мере 85 различных каннабиноидов были выделены из растения [32,33]. В наибольшем количестве из растения обычно вырабатываются 2 основных каннабиноида, это каннабидиол (CBD) и / или Δ9-тетрагидроканнабинол (THC), но психоактивным является только THC[34].

С начала 1970-х годов растения каннабис были классифицированы по их химическому фенотипу или «хемотипу», исходя из общего количества вырабатываемого ТГК и соотношения ТГК и КБД [35]. Хотя на общую выработку каннабиноидов влияют факторы окружающей среды, соотношение ТГК / КБД определяется генетически и остается неизменным на протяжении всей жизни растения [36].

Немедикаментозные растения производят относительно низкие количества ТГК и высокие CBD, в то время как лекарственные растения производят THC в значительно больших количествах, чем CBD. Когда растения этих двух хемотипов перекрестно опыляют, растения первого поколения (F1) имеют промежуточный хемотип и производят промежуточные количества CBD и THC. Женские растения такого хемотипа могут продуцировать достаточное количество ТГК для использования в производстве лекарств [37].

Медицинская конопля — это растение конопли и содержащиеся в нем каннабиноиды, которые рекомендуются врачами для своих пациентов [38]. Использование каннабиса в качестве лекарственного средства пока еще не было тщательно проверено из-за производственных ограничений и других государственных норм [39]. Некоторые данные свидетельствуют о том, что каннабис может уменьшать тошноту и рвоту во время химиотерапии, улучшать аппетит у людей с ВИЧ / СПИДом и уменьшать хроническую боль и мышечные спазмы [40-42]. Во многих культурах растение каннабис тысячелетнюю лекарственную историю[43].

Медицинский каннабис и аутизм в Соединенных Штатах Америки

Какие штаты благоприятствуют для лечения аутизма с помощью медицинской конопли? [44].

  • Делавэр — В ноябре 2015 года это был первый штат, который сделал аутизм квалификационным условием
  • Джорджия — для взрослых старше или моложе 18 лет только аутизм.
  • Луизиана — по всему спектру и без возрастных ограничений
  • Мичиган — добавил к всеобъемлющему медицинскому закону о каннабисе в 2018 году.
  • Миннесота —  добавлено петицией в 2017 году.
  • Пенсильвания —  включен в первоначальный законопроект и созданную комплексную программу лечения болезней медицинской коноплей в 2016 году.

Как ребенок может быть «допущен» для лечения медицинской коноплей в тех юрисдикциях, где это является законным, но не включено в соответствующие медицинские постановления? Во многих «законных» штатах врачи имеют право рекомендовать каннабис, потому что аутизм является изнурительным заболеванием. Например, закон Флориды допускает любое состояние, диагностируемое сертифицированным врачом как «изнурительное», если оно может быть «связано» с одним из следующих состояний. Условия, которые являются «сопутствующими» и могут быть «связаны» с аутизмом:

  • эпилепсия
  • неврологические состояния,  MS или ALS
  • болезнь Крона
  • посттравматическое стрессовое расстройство

Эндоканнабиноидный дефицит

Теория клинического эндоканнабиноидного дефицита (CED) была представлена в 2001 году в двух публикациях, но более подробно исследована в 2004 году в статье, которая впоследствии часто цитировалась в литературе,  наиболее точно доказывая, что CED является причиной мигрени, фибромиалгии и  синдрома раздраженной кишки (СРК) [45].

Теория CED была основана на концепции, что многие мозговые
расстройства связаны с нейротрансмиттерным дефицитом, влияющим на ацетилхолин при болезни Альцгеймера, дофамин при синдроме Паркинсона, серотонин и норэпинефрин при депрессии, и что дефицит эндоканнабиноидов может проявляться аналогичным образом при определенных расстройствах, которые проявляют предсказуемые клинические признаки как последствия этого дефицита [ 46].

Все люди имеют основной эндоканнабиноидный тонус, который отражает уровни анандамида (AEA) и 2-арахидоноилглицерина (2-AG), центрально действующих эндоканнабиноидов, их синтез, катаболизм и относительную плотность каннабиноидных рецепторов в мозге.

Дефицит эндоканнабиноидов в организме считается причиной многих расстройств, и недавние исследования утверждают, что это может помочь в лечении аутизма [24, 25, 28, 29]. Хроническое нейровоспаление можно ослабить с помощью антиоксидантов, присутствующих в растении каннабис [26, 27].Каннабис так же помогает настроению и поведению пациентов с точки зрения эмоций и агрессивных вспышек [28]. Считается, что каннабиноиды удаляют поврежденные клетки мозга и повышают эффективность митохондрий [48]. С помощью CBD дети могут быть защищены и от
нейродегенеративных заболеваний [49]. Каннабиноиды помогают мозгу добиться прорывов в обучении, что также помогает обрести осознанность и лучшее понимание [50]. Что касается проблем со сном, это так же может быть решено путем приведения в равновесие эндоканнабиноидной системы, обеспечивая надлежащее здоровье [51].

Клинические исследования

В ретроспективном исследовании, проведенном доктором Араном в Израиле, оценивалась безопасность, переносимость и эффективность медицинского каннабиса на основе каннабидиола (КБД) в качестве адъювантной терапии для рефрактерных поведенческих проблем у детей с РАС. Шестьдесят детей с РАС (средний возраст составлял 11,8 ± 3,5, диапазон от 5,0 до 17,5; 77% плохо функционировали; 83% мальчиков) получали перорально КБД и тетрагидроканнабинол (ТГК) в соотношении 20: 1. Доза постепенно повышалась для достижения эффекта (максимальная доза КБД — 10 мг / кг / сут). Переносимость и эффективность оценивали с использованием модифицированного профиля нежелательных явлений в Ливерпуле, шкалы глобального воздействия на людей, осуществляющих уход (CGIC), вопросника домашних ситуаций — расстройства аутистического спектра (HSQ-ASD) и индекса родительского стресса аутизма (APSI). Результаты показали, что после лечения каннабисом поведенческие факторы улучшились или значительно улучшились (по шкале CGIC) у 61% пациентов. Тревожность и проблемы с коммуникацией сильно или значительно улучшились у 39% и 47% соответственно. Деструктивное поведение улучшилось на 29% с 4,74 ± 1,82, как было зафиксировано в начале исследования (HSQ-ASD), до 3,36 ± 1,56 после лечения.

Родители сообщали о меньшем стрессе до 33-х баллов по шкале APSI ! [46]. В другом исследовании, проведенном в Чили, Южная Америка, исследователи расширили предположение о доклинических исследованиях дисфункции эндоканнабиноидной системы, связанной с расстройством аутистического спектра (РАС). Было отобрано 20 детей и один взрослый пациент. Средний возраст: 9 лет, 10 месяцев (от 26 мес до 22 лет), 15 — мужского пола. 66,7% пациентов имели значительное улучшение по данным CGI-I и APSI. В большинстве случаев улучшился по крайней мере  один из основных симптомов РАС, включая социальное общение, язык или повторяющееся поведение. Кроме того, сенсорные трудности, прием пищи, нарушения питания и сна и /или судороги были улучшены в большинстве случаев. 71,5% пациентов получали сбалансированные экстракты CBD: THC (1: 1); 19,0% с высоким CBD (20: 1); и 9,5% с высоким содержанием ТГК (1: 4). Пероральные экстракты каннабиса хорошо переносились. У двух пациентов наблюдалась повышенная волнительность , и у одного повышенная раздражительность, эти проблемы были решены путем изменения штамма. Для этой группы пациентов с РАС экстракты каннабиса для перорального применения оказались значительно более эффективными, чем обычные лекарства [52].

Обратите внимание, что в чилийском исследовании имели место три вида неблагоприятных реакций на организм, которые были решены путем изменения штаммов, поэтому крайне важно, чтобы поставщик знал о количественных характеристиках содержания тех или иных элементов в штаммах, доступных в местных диспансерах.

Мы ожидаем результаты клинического исследования, которое началось  в октябре 2018 года и завершится в сентябре 2021 года, в котором изучается эффективность и безопасность каннабидиварина (CBDV) у 100 детей с РАС [53].

Широко используемые химические вещества медицинской конопли у пациентов с аутизмом

Хемовары с каннабисом, называемые «штаммами», обычно используемые для лечения пациентов с аутизмом:

  • Blue Dream — гибрид с доминированием сативы используется среди пациентов с аутизмом, а также ПТСР. Многие пользователи говорят, что Blue Dream — это форма аспирина, используемая в качестве каннабиса, а это значит, что он должен находиться в аптечке каждого. LOL Это отличный штамм в качестве дневного лекарств и может эффективно подавить боль, дискомфорт и все симптомы связанные с аутизмом. Небольшие дозы Blue Dream рекомендуются для лечения аутизма; чтобы получить правильную дозу, многие родители производят настойки на основе этого штамма [54].
  • Green Crack — стал именем нарицательным в медицинском сообществе каннабиса из-за его превосходного терапевтического эффекта, особенно при лечении аутизма. Green Crack творит чудеса для ума, и, несмотря на то, что он энергетически возбуждает, может помочь и для расслабления мышц. Этот штамм является любимым выбором врачей, потому как он не приводит к психическому срыву, когда исчезает эффект воздействия. Достаточно мягок для людей с аутизмом, позволяя им легко выходить из эйфории. Пациенты также ценят то, что Green Crack помогает им быть более сконцентрированными, в то же время чувствуя себя счастливыми и бодрыми [54].
  • Charlotte’s Web — это легендарный лекарственный штамм для многих изнурительных расстройств, особенно эпилепсии, тревожности и аутизма. Этот сорт c высоким содержанием CBD, и средним 3% ТГК, что означает, что пациенты не получат сильного опьяняющего эффекта, но в то же время воспользуются всеми терапевтическими преимуществами. Примите во внимание, тот факт, что при лечении с помощью данного штамма во многих случаях он показал себя как эффективное лекарство от всех болезней, но некоторым пациентам не удалось получить какого-либо эффекта или достичь облегчения; лучше всего поэкспериментировать с этим штаммом начиная с низких и умеренных доз, производя наблюдения.  Charlotte’s Web творит чудеса при использовании для разных заболеваний, потому это стоит попробовать и для лечения аутизма.
  • Hindu Kush — это чистая индика названная так в честь горных хребтов, на которых она произрастает. Многие пациенты с аутизмом находят огромное облегчение от медикаментозного лечения с помощью Гиндукуша; его способность вызывать максимальное успокоение является ценным терапевтическим эффектом для многих пациентов. Помимо аутизма, Гиндукуш также известен своей эффективностью при избавлении от боли, тревоги, депрессии, стресса и, конечно, бессонницы. Пациенты с аутизмом прекрасно расслабляются с помощью эффекта мягкой, но глубокой эйфории. Поскольку это чистая индика, Гиндукуш рекомендуется принимать только ночью, помогая пациентам с аутизмом чувствовать спокойный и глубокий сон и бодрость на следующий день [54].

Обсуждение результатов

В этом обзоре литературы подтверждается целесообразность применения лекарств на основе каннабиса в качестве многообещающего средства для лечения и облегчения симптомов РАС; со значительными улучшениями в области поведенческих вспышек, как разрушительных, так и повторяющихся форм поведения, проблем тревоги и общения, социальной коммуникации и языка. Кроме этого, с помощью медицинской конопли были улучшены сенсорные трудности при приеме пищи, нарушениях питания и сна и / или при судорогах. В результате этих положительных эффектов родители сообщили о меньшем стрессе, что отражено в оценках индекса родительского стресса аутизма (APSI).

Заключение

На основе данных, касающихся эндоканнабиноидной системы и аутизма, а также многообещающих результатов двух клинических испытаний, рекомендуется начать большие двойные слепые плацебо-контролируемые перекрестные эксперименты для определения эффективности и безопасности лекарственного каннабиса в тех юрисдикциях, где медицинский каннабис может быть изучен без ограничений со стороны федерального правительства.

Используемая литература:

1. https://www.businesswire.com/news/home/20180426006402/en/Autism-Prevalence-1-59-Rate-Increases-15.
2. https://www.cdc.gov/ncbddd/autism/facts.html
3. Lord C, Risi S, DiLavore PS, Shulman C, Thurm A, Pickles A (2006) Autism from 2 to 9 years of age. Arch Gen Psychiatry 63: 694-701.
4. https://www.aap.org/en-us/advocacy-and-policy/aap-healthinitiatives/Pages/autism-initiatives.aspx.
5. Huquet G, Ey E, Bourgeron T (2013) The genetic landscapes of autism spectrum disorders. Annu Re Genomics Hum Genet 14: 191-213.
6. Rosenberg RE, Law JK, Yenokyan G, McGready J, Kaufmann WE, Law PA (2009) Characterisitics and concordance of autism spectrum disorders among 277 twin pairs. Arch Pediatr Adolesc Med 163: 907-914.
7. Hallmayer J, Cleveland S, Torres A, Phillips J, Cohen B, et al. (2011) Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Arch Gen Psychiatry 68: 1095-1102.
8. Ronald A, Happe F, Bolton P, Butcher LM, Price TS, et al.(2006) Genetic heterogeneity between the three components of the autism spectrum: A twin study. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 45: 691-699.
9. Taniai H, Nishiyama T, Miyahci T, Imaeda M, Sumi S (2008) Genetic influences on the board spectrum of autism: Study of proband-ascertained twins. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 147B: 844-849.
10. Ozonoff S, Young GS, Carter A, Messinger D, Yirmiya N, et al. (2011)Recurrence risk for autism spectrum disorders: A Baby
Siblings Research Consortium study. Pediatrics 128: e488-e495.
11. Sumi S, Taniai H, Miyachi T, Tanemura M (2006) Sibling risk of pervasive developmental disorder estimated by means of an epidemiologic survey in Nagoya, Japan. J Hum Genet 51:518-522.
12. DiGuiseppi C, Hepburn S, Davis JM, Fidler DJ, Hartway S, et al. (2010) Screening for autism spectrum disorders in children with Down syndrome. J Dev Behav Pediatr 31: 181-191.
13. Cohen D, Pichard N, Tordjman S, Baumann C, Burglen L,
et al. (2005) Specific genetic disorders and autism: Clinical contribution towards their identification. J Autism Dev Disord 35: 103-116.
14. Hall SS, Lightbody AA, Reiss AL (2008) Compulsive, selfinjurious, and autistic behavior in children and adolescents with fragile X syndrome. Am J Ment Retard 113: 44-53.
15. Zecavati N, Spence SJ (2009) Neurometabolic disorders and dysfunction in autism spectrum disorders. Curr Neurol Neurosci Rep 9: 129-136.
16. Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET, et al. (2013) Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA 309: 1696-1703.
17. Strömland K, Nordin V, Miller M, Akerström B, Gillberg C (1994) Autism in thalidomide embryopathy: a population study. Dev Med Child Neurol 36: 351-356.
18. Durkin MS, Maenner MJ, Newschaffer CJ, Lee LC, Cunniff CM, et al. (2008) Advanced parental age and the risk of autism spectrum disorder. Am J Epidemiol 168: 1268-1276.
19. Tang G, Gudsnuk K, Kuo SH, Cotrina ML, Rosoklija G, et al. (2014) Loss of mTOR-Dependent Macroautophagy Causes Autistic-like Synaptic Pruning Deficits. Neuron 83: 1131-1143.
20. Pamela Valnegri, Ju Huang, Tomoko Yamada, Yue Yang, Luis A. Mejia, et al. (2017) RNF8/UBC13 ubiquitin signaling suppresses synapse formation in the mammalian brain. Nature Communications. 8: 1271.
21. Herbert M, Weintraub K (2012) The Autism Revolution—Whole Body Strategies for making life all it can be. Ballantine Books; 1 edition.
22. Sulak D (2015) Introduction to the endocannabinoid system. http://norml.org/library/item/introduction-to-theendocannabinoid-system.
23. Pfrommer R (2015) A beginner’s guide to the endocannabinoid system: The reason our bodies so easily process cannabis. http://reset.me/story/beginners-guide-to-the-endocannabinoidsystem/.
24. Debra S. Karhson, Karolina M. Krasinska, Jamie Ahloy Dallaire, Robin A. Libove, Jennifer M. Phillips, et al.(2018) Plasma anandamide concentrations are lower in children with autism spectrum disorder. Mol Autism 9:18.
25. Zamberletti E, Gabaglio M, Parolaro D (2017) The Endocannabinoid System and Autism Spectrum Disorders: Insights from Animal Models. Int J Mol Sci 18: E1916.
26. Habib SS, Al-Regaiey K, Bashir S, Iqbal M (2017) Role of Endocannabinoids on Neuroinflammation in Autism Spectrum Disorder Prevention. J Clin Diagn Res. 11: CE01-CE03.
27. Brigida AL, Schultz S, Cascone M, Antonucci N, Siniscalco D (2017) Endocannabinod Signal Dysregulation in Autism Spectrum Disorders: A Correlation Link between Inflammatory State and Neuro-Immune Alterations. Int J Mol Sci 18: E1425.
28. Wei D, Allsop S, Tye K, Piomelli D (2017) Endocannabinoid Signaling in the Control of Social Behavior. Trends Neurosci 40: 385-396.
29. Chakrabarti B, Persico A, Battista N, Maccarrone M (2015) Endocannabinoid Signaling in Autism. Neurotherapeutics 12:
837-847.
30. https://www.cdc.gov/ncbddd/autism/treatment.html
31. https://drhyman.com/blog/2010/05/12/can-autism-be-cured/.
32. «What chemicals are in marijuana and its byproducts?». ProCon.org. 2009. Retrieved 15 December 2018
33. El-Alfy Abir T, Ivey Kelly, Robinson Keisha, Ahmed Safwat, Radwan Mohamed, et al. (2010) «Antidepressant-like effect of Δ9- tetrahydrocannabinol and other cannabinoids isolated from Cannabis sativa L». Pharmacology Biochemistry and Behavior 95: 573-82.
34. Ahrens J, Demir R, Leuwer M, et al. (2009) «The nonpsychotropic cannabinoid cannabidiol modulates and directly activates alpha-1 and alpha-1-Beta glycine receptor function». Pharmacology 83: 217-222.
35. Small E Beckstead (1973) «Common cannabinoid phenotypes in 350 stocks of Cannabis». Lloydia 36: 144-165.
36. De Meijer EP, Bagatta M, Carboni A, Crucitti P, Moliterni VM, et al. (2003) «The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L». Genetics. 163: 335-346.
37. Hillig K W, Mahlberg P G (2004) «A chemotaxonomic analysis of cannabinoid variation in Cannabis (Cannabaceae)». American Journal of Botany 91: 966-975.
38. Murnion B (2015) «Medicinal cannabis». Australian Prescriber 38: 212-215.
39. Nature (2015) «Release the strains». Nature Medicine. 21: 963.
40. Borgelt LM, Franson KL, Nussbaum AM, Wang GS (2013) «The pharmacologic and clinical effects of medical cannabis». Pharmacotherapy 33: 195-209.
41. Whiting PF, Wolff RF, Deshpande S, Di Nisio M, Duffy S, et al. (2015) Cannabinoids for Medical Use: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA 313: 2456-2473.
42. Jensen B, Chen J, Furnish T, Wallace M (2015) Medical Marijuana and Chronic Pain: a Review of Basic Science and Clinical Evidence. Current Pain and Headache Reports 19: 50.
43. Ben Amar M (2006) Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential». Journal of Ethnopharmacology 105: 1-25.
44. https://www.mammausa.org/autism-friendly-states.html
45. Russo EB (2004) Clinical endocannabinoid deficiency (CECD):
can this concept explain therapeutic benefits of cannabis in migraine, fibromyalgia, irritable bowel syndrome and other treatment-resistant conditions? Neuroendocrinol Lett 25: 31-39.
46. Russo EB (2001) Handbook of psychotropic herbs: a scientific analysis of herbal remedies for psychiatric conditions. Haworth Press: Binghamton, NY.
47. Pacher P, Kunos G (2013) Modulating the endocannabinoid system in human health and disease—successes and failures. FEBS J 280: 1918-1943.
48. Bilkei-Gorzo A (2012) the endocannabinoid system in normal and pathological brain ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 367: 3326-3341.
49. Aran A, Cassuto H, Lubotzky A (2018) Cannabidiol Based Medical Cannabis in Children with Autism- a Retrospective Feasibility 90.
50. Goodman J, Packard MG (2015) The influence of cannabinoids on learning and memory processes of the dorsal striatum. Neurobiol Learn Mem 125: 1-14.
51. Babson KA, Sottile J, Morabito D (2017) Cannabis, Cannabinoids, and Sleep: a Review of the Literature. Curr Psychiatry Rep 19: 23.
52. Kuester G, Vergara K, Ahumada A, Gazmuri AM (2018) Oral cannabis extracts as a promising treatment for the core symptoms of autism spectrum disorder: Preliminary experience in Chilean patients 381: 932-933.
53. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03202303.
54. https://cannabis.net/blog/medical/top-cannabis-strains-forautism.